人参多糖免疫调节作用研究进展

2021-11-30张佩佩申玉芹林泓兵陈慧珊

新乡医学院学报 2021年9期

张佩佩，申玉芹，林泓兵，陈朕，陈慧珊，田悦

(吉林大学口腔医学院牙周科，吉林长春 130021)

人参属于五加科人参属，是多年生适应性草本植物。通常所说的“人参”指的是五加科人参属的干燥根[1]。根据加工方法不同，人参可分为鲜参、经晒干而成的白参、经蒸煮烘干而成的红参[2]。人参是世界上最著名的药材之一，在传统医学中已有数千年的应用历史[3]。目前全世界发现 16～18种人参，其中亚洲人参和西洋参在医学中的应用最广泛[4-5]，这2种人参均具有免疫调节、抗肿瘤、抗氧化、抗感染、降血糖等药理学活性[1]。

人参的化学成分主要包括人参皂苷、人参多糖、人参肽、聚炔醇和脂肪酸等[6]。人参多糖是人参的重要组成成分，约占人参干重的10%，于1966年首次从人参中分离获得[7-8]。人参多糖的成分主要包括阿拉伯半乳聚糖、果胶和酸性多糖[9]。随着研究的深入，人参多糖在免疫调节、抗菌、抗氧化、抗炎、抗抑郁、抗肿瘤等方面的药理学活性逐渐成为学者们关注的重点。本文就人参多糖在免疫调节方面的研究进展进行综述，旨在为人参及其制品的研究和临床应用提供理论依据。

1 人参多糖对免疫细胞的调节

免疫应答的调节对宿主的健康起着重要作用，积极正向的免疫调节是增强抗病能力的有效途径。人参多糖能够通过直接或间接与免疫系统相关的成分相互作用，触发多种免疫细胞反应，激活免疫系统，从而改善宿主的免疫功能。

1.1 人参多糖对巨噬细胞的影响巨噬细胞在宿主防御原发性感染和抑制感染细胞转移中具有重要作用[10]。巨噬细胞可以直接接触并吞噬病原体或将病原体递呈给淋巴细胞，从而抵抗感染。人参多糖可通过激活巨噬细胞，增加其吞噬活性，在抗感染中发挥免疫调节作用。体外研究发现，经人参多糖处理的巨噬细胞对金黄色葡萄球菌的吞噬活性显著增强，表现出明显的抗菌活性[11]。与体外研究结果相似，YOUN等[12]的一项体内研究发现，免疫力降低的小鼠口服红参酸性多糖(red ginseng acidic polysaccharide，RGAP)10 d后，其腹腔内巨噬细胞吞噬活性显著增强，抗感染能力增加。巨噬细胞除发挥吞噬病原体、抗原递呈作用外，还能分泌多种生物活性介质，如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白细胞介素(interleukin，IL)-1和活性氧、活性硝基产物等，参与对炎症反应的免疫调节。研究发现，人参多糖能明显抑制炎症状态下的巨噬细胞过度表达炎症因子IL-1β、TNF-α，从而减轻免疫应激反应，进而减轻组织损伤[13]。

1.2 人参多糖对树突状细胞(dendritic cells，DCs)的影响DCs是一种有效的抗原递呈细胞，能增强主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)和共刺激分子的表面表达以及多种细胞因子的产生，对获得适当的免疫应答至关重要。研究发现，人参多糖Ginsan(来源于亚洲人参水提取物的一种酸性多糖)能够显著提高DCs表面成熟标志物CD86分子的表达，促进DCs成熟[14]。WANG等[15]用人参酸性多糖培养DCs 48 h，结果发现，DCs表面的关键分子MHC Ⅱ、CD80、CD86、CD83和CD40呈高表达，DCs达到成熟状态，抗原提呈能力显著增加。综上，人参多糖能够促进DCs的成熟、增加其抗原提呈能力。

1.3 人参多糖对辅助性T(T helper,Th)细胞、自然杀伤(natural killer，NK)细胞等淋巴细胞的影响

1.3.1 人参多糖促淋巴细胞增殖活性作用LI等[7]研究发现，人参中性多糖(ginseng neutral polysaccharide，GPN)能促进淋巴细胞增殖，免疫学实验结果显示，GPN经α-淀粉酶进一步酶解后获得的人参多糖能够更有效地刺激淋巴细胞增殖。FGEP(采用酶辅助提取法从亚洲人参中提取的功能性多糖)-CA是从纤维素酶和α-淀粉酶联合提取的人参多糖，有研究报道，用环磷酰胺处理小鼠获得的免疫抑制模型，其脾淋巴细胞增殖活力明显降低；而用FGEP-CA处理免疫抑制小鼠，可以改善环磷酰胺对T淋巴细胞和B淋巴细胞增殖的抑制作用[16]。

1.3.2 人参多糖通过调节Th1细胞因子和Th2细胞因子水平调节免疫CD4+Th淋巴细胞可分为Th1、Th2、Th17和调节性T细胞(T regulatory cell，Treg)，这些细胞具有不同的细胞因子谱和转录因子表达[17]。在哮喘小鼠中发现，人参多糖可通过刺激Th1细胞活化以及抑制Th2细胞的激活来减轻哮喘小鼠的哮喘症状[18]。在非小细胞肺癌患者治疗的研究中发现，与单独使用DCs治疗比较，人参多糖联合DCs治疗组患者血清中Th1细胞分泌的干扰素-γ(interferon-γ，INF-γ)、IL-2水平升高，Th2细胞分泌的IL-4、IL-5水平显著降低，Th1/Th2比值显著增加[19]。

1.3.3 人参多糖通过调节Treg数量和功能参与机体免疫调节Treg在维持机体免疫耐受中扮演重要角色。Treg可表达高水平的叉头样转录因子(forkhead/winged helix transcription factor，Foxp3)，Foxp3是控制Treg发育和功能的关键转录因子。有研究发现，人参酸性多糖可通过激活转录因子Foxp3增加自身免疫性脑脊髓炎大鼠脾脏和中枢神经系统的Treg数量，增强Treg功能，减缓疾病进展，提示人参多糖可通过调节Treg数量和功能参与免疫调节[20]。

1.3.4 人参多糖调节NK细胞的活性和毒性研究发现，人参多糖可通过上调NK细胞株NK92-MI细胞活化性受体NKp30、NKp44及NKp46的表达起到活化NK92-MI细胞的作用[21]。NK细胞通过释放穿孔素和颗粒酶引起靶细胞的溶解和凋亡，而GPS能够通过上调NK细胞穿孔素和颗粒酶B的表达来增加NK细胞的杀伤活性[21-22]。

2 人参多糖对细胞因子和免疫分子的影响

2.1 人参多糖对细胞因子的影响在正常机体中，人参多糖可调节细胞因子的生成，参与机体免疫应答与免疫调节。研究发现，人参酸性多糖可刺激正常淋巴细胞增殖，产生 IL-1、IL-2、干扰素等细胞因子和粒细胞单核细胞集落刺激因子，且以浓度依赖方式显著提高DCs 的IL-12和IL-10的生成，诱导TNF-α大量产生[20]。用亚洲人参功能性多糖FGEP处理小鼠巨噬细胞系RAW264.7后发现，RAW264.7细胞中IL-6、IL-12、TNF-α水平显著升高[16]，而这些细胞因子通过结合细胞表面相应的细胞因子受体发挥生物学作用，调节固有免疫和适应性免疫应答。

在炎症模型中，人参多糖通过下调促炎细胞因子水平调节免疫炎症反应。WANG等[23]用脂多糖(lipopoiysaccharide，LPS)建立仔猪炎症模型，发现模型仔猪血清中IL-1β、TNF-α水平明显升高，人参多糖喂养仔猪后，其血清中IL-1β、TNF-α水平显著下降。有研究发现，结肠癌患者术前给予人参多糖治疗后结肠癌组织样本中IL-12、TNF-α 水平显著降低，且患者的一般状态明显改善，术后并发症减少，提示人参多糖可通过对细胞因子的调节实现对炎症反应的免疫调节[24]。

2.2 人参多糖对免疫分子的影响Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)是人参多糖的分子靶标。TLRs是参与非特异性免疫的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的纽带。在哺乳动物及人类中已经发现的TLRs家族成员有11个，其中研究较多的有TLR2、TLR4、TLR5和TLR9。研究发现，RGAP可诱导RAW264.7细胞产生一氧化氮(nitric oxide，NO)，但在TLR2抗体存在时，RGAP 诱导产生的NO 量显著减少，提示TLR2可能是RGAP的结合受体[25]。TLR4在介导人参多糖的炎症调节中也具有重要作用。TLR4是LPS的主要受体，LPS激活的TLR4信号通路在炎症信号的传递中发挥着重要作用。人参多糖能够抑制LPS诱导的巨噬细胞炎症反应，提示人参多糖可能通过TLR4信号通路调节免疫反应[13]。WILSON等[26]研究发现，人参水提取物中的多糖组分能够在前脂肪细胞分化过程中触发一种系统性炎症调节反应，导致IL-6、核因子-κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)、TNF-α表达增加，而TLR4抑制剂可抑制炎症因子基因表达，提示TLR4参与人参多糖的炎症调节。

丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)存在于多种细胞中，主要包括p38 MAPK、细胞外调节蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2)和c-Jun N端激酶(C-Jun N-terminal kinase，JNK)[27]。MAPK进入细胞核后刺激激活蛋白-1，诱导细胞因子和NO的产生。人参多糖可通过调节MAPK的磷酸化调节免疫。RG-CW-EZ-CP-8为韩国红参冷水提取物经α-淀粉酶和淀粉葡糖苷酶消化后获得的多糖，研究发现，RG-CW-EZ-CP-8刺激巨噬细胞后，其3种主要的MAPKs(JNK、ERK和p38)的磷酸化水平显著升高，RG-CW-EZ-CP-8以剂量依赖的方式刺激巨噬细胞产生NO和细胞因子，表现出活跃的免疫刺激活性[28]。然而，在布鲁氏菌感染的巨噬细胞系RAW264.7中，经RGAP预处理后RAW264.7细胞中ERK、JNK、P38α磷酸化水平明显降低，表明RGAP抑制了RAW264.7细胞中MAPKs的激活，抑制了布鲁氏菌对巨噬细胞的侵袭[29]。

人参多糖还能通过NF-κB信号通路调节免疫反应。BYEON等[25]研究发现，用人参多糖处理巨噬细胞，能够诱导NF-κB转录因子的激活，导致NF-κB-p65表达增加；用人参多糖处理的人乳腺癌细胞系MDA-MB-231中NF-κBp65 和 p50 蛋白大量积累，并且NF-κB抑制蛋白α(inhibitor of NF-κB，IκBα)磷酸化水平升高[30]。上述结果提示，人参多糖可通过激活 NF-κB 信号传导调节免疫反应。