慢性胰腺炎前瞻性队列研究现状

韩超 王丹 胡良皞

海军军医大学第一附属医院消化内科，上海 200433

【提要】 前瞻性队列是研究疾病自然病程及治疗预后的重要研究方法。慢性胰腺炎(CP)是一种致病机制不明、临床症状易反复、具有癌变风险的疾病。自上世纪70年代以来，国际上已建立6个规模较大的CP前瞻性队列，从流行病学、病因学、危险因素、治疗及预后等方面开展了大量研究，获得了一系列重要研究成果。未来，在疼痛管理及治疗方式选择等方面还需要设计更加严谨、实施更加规范的随机对照研究。

CP是一种由遗传、环境或其他因素引起的胰腺组织慢性进行性炎症性疾病，以胰腺腺泡萎缩、破坏和间质纤维化为病理特征，常表现为上腹疼痛，胰腺内、外分泌功能不全，可伴有胰腺钙化、胰管扭曲变形以及假性囊肿形成等[1-2]。全球范围内CP的患病率呈逐年增长的趋势[3]，随之产生的沉重医疗负担已引起世界各国的高度重视，针对CP的研究也日益增多[4]。

CP最早发现于17世纪，1679年Bonet在对1例黄疸患者进行尸检时，首次发现了胰腺钙化；1803年Portal首次描述了CP的临床症状；1878年Claessen和Friedreich首次推测了酒精可能与CP相关；Comfort在1946年首次定义了“慢性复发性胰腺炎”，并于6年后描述了“遗传性胰腺炎”[5]。最初，CP的治疗主要以外科手术为主，自1968年McCune首次尝试内镜下十二指肠乳头插管以来，各种微创技术不断发展，使得微创治疗也成为CP的一线治疗手段[6-8]。尽管经过300多年的探索，研究者对CP的认识逐渐加深，但目前为止，CP仍旧无法治愈。鉴于CP的致病机制不明、临床症状易反复、具有癌变风险等特点，建立大样本量的前瞻性队列以研究其自然病程、危险因素、治疗预后等方面信息尤为重要。目前国际上已建立的规模较大的CP前瞻性队列有6个，主要集中于欧美国家，分别为哥本哈根胰腺炎队列、北美胰腺炎研究、国际儿童胰腺炎队列、慢性胰腺炎流行病学和转化研究前瞻性评估队列、荷兰队列以及北欧队列。随着上述队列研究的不断深入，从队列构建、研究目的以及研究成果等方面进一步了解当前CP前瞻性队列研究现状，对于CP未来的临床研究具有重要的指导意义。

一、哥本哈根胰腺炎队列

哥本哈根胰腺炎队列(Copenhagen Pancreatitis Study，CPS)是由丹麦预防医学研究所、哥本哈根大学、南丹麦大学和Hvidovre医院共同建立的一组关于胰腺炎的前瞻性队列，是早期最具有代表性的前瞻性队列研究，其研究目的为明确急性胰腺炎(AP)和CP的病程以及评价诊断与治疗等[9]。

CPS队列研究的目标人群为1977年11月至1982年8月之间，丹麦哥本哈根市(总人口约417 000)所有诊断为AP和CP的患者。最初，研究者将672例患者资料纳入到CPS队列中，应用丹麦医疗卫生系统随访至2008年8月，并根据1963年马赛标准、1984年ERCP剑桥标准和Layer分级重新调整纳入标准[10-12]，最终将642例患者纳入CPS队列中，分为疑似AP组(54例)、确诊AP组(298例)、疑似CP组(89例)和确诊CP组(201例)[13]。该队列主要从流行病学、自然病程、危险因素及预后因素等方面开展研究。研究发现，疑似CP组和确诊CP组的死亡率分别为普通人群的2～3倍和4倍；24.1%的AP患者最终进展为CP，酒精性AP和非酒精性AP均有可能进展为CP；其中，在对AP进展为CP的危险因素分析中发现，吸烟与AP进展为CP密切相关，1～19 g/d和>19 g/d的吸烟人群中AP进展为CP的发生风险分别是非吸烟人群的2.62倍和3.18倍，而胆囊结石、性别和年龄等因素与AP进展为CP未见明显相关[9,14]。该队列研究的结果较少，其局限性在于未针对胰腺内、外分泌功能不全进行相关研究。

二、北美胰腺炎研究

北美胰腺炎研究(North American Pancreatitis Study 2，NAPS2)由匹兹堡大学的Whitcomb教授[15]于2000年建立，由美国国家糖尿病、消化病和肾脏病研究所(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases，NIDDK)资助，旨在通过前瞻性收集复发性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis，RAP)、CP患者以及健康对照者的资料，在美国范围内建立包含临床特征、流行病学、血清学和遗传学资料的数据库，以分析基因和环境因素在胰腺炎的易感性和疾病进展中的作用。

NAPS2项目主要包含NAPS2初始队列研究(2000～2006)、NAPS2延续和验证队列研究(NAPS2 continuation and validation study，NAPS2-CV，2008～2011)及NAPS2补充队列研究(NAPS2 Ancillary Study，NAPS2-AS，2011～2014)。3个队列在时间上具有连续性，其中NAPS2初始队列以胰腺炎相关的6～10个基因及环境危险因素为研究重点；后来，随着基因技术的飞速发展，研究者将全基因组相关研究应用到NAPS2-CV队列研究中，通过对NAPS2初始队列资料进行分析，并将新入组的CP患者作为验证组，以进一步探究遗传因素在胰腺炎病程中的作用；NAPS2-AS队列作为前两者的补充，主要针对CP患者中非裔人群进行研究[16-17]。截止2014年，全美共27家中心参与该项目，共纳入 RAP患者569例、CP患者1195例及对照者1 109例。

在20余年的研究中，研究者通过NAPS2项目获得了诸多发现。在流行病学方面，超过50%的CP确诊于35～65岁之间，酗酒是最常见的病因(46%)，其中男性患者以酒精性CP(alcoholic CP，ACP)为主(58.2%)，女性及老年患者以特发性CP(idiopathic CP，ICP)更为常见，遗传因素在早发型ICP(early-onset ICP，EO-ICP)具有重要意义，吸烟是最常见的危险因素(59%)[18-19]。在遗传学方面，约50%的EO-ICP患者存在SPINK1、CFTR以及CTRC等CP相关的基因突变[20]。在治疗策略方面，胰酶替代治疗应用最为广泛，而内镜治疗多应用于临床症状和影像表现复杂的CP患者[21-22]。在诊断评估方面，研究者对1984年胰腺炎剑桥分类标准进行了部分修正，根据胰腺实质及胰管形态的影像学资料，建立了一套评分系统，通过量化评估胰腺、钙化及胰管不规则形态，将CP分为重度、中度、轻度以及可疑共4类，并通过NAPS项目中的患者资料，进一步验证了该评分系统的应用价值，用于指导病情评估及临床随访[23]。此外，Park等[24]通过NAPS2和胰腺癌基因与环境风险研究(Pancreatic Adenocar-cinoma Gene Environment Risk Study)的血清学资料，发现了多组包含有IL-1α、抵抗素、瘦素、血小板源性生长因子β等多种生物标志物，有助于RAP、CP以及胰腺癌的相互鉴别，其中的一组包含IL-13、抵抗素、黏附因子1等的生物标志物，在鉴别胰腺癌相关糖尿病时显示了良好的应用前景，但其应用价值仍需前瞻性队列研究进一步探究。

三、国际儿童胰腺炎队列

加拿大蒙特利尔儿童医院的Morinville教授[25]和美国匹兹堡儿童医院Husain教授于2009年牵头创建了Pancreatic Interest Group队列，1年后更名为国际儿童胰腺炎队列(International Study Group of Pediatric Pancreatitis: In Search for a CuRE Cohort Study，INSPPIRE)，由美国国立卫生研究院资助。该队列最初包含14家医学中心，由爱荷华大学负责统一组织，研究者在将儿童AP、RAP和CP诊断标准统一化的前提下，搜集流行病学、个人史、血清学、遗传学、风险评估、治疗史以及预后等相关资料，用以开展儿童胰腺炎的临床研究。2015年美国国家癌症研究所(National Cancer Institute，NCI)和NIDDK牵头组建CP、糖尿病和胰腺癌研究联盟(Consortium for the Study of Chronic Pancreatitis, Diabetes, and Pancreatic Cancer，CPDPC)后，CPDPC中儿童CP研究组以INSPPIRE队列为基础，建立了INSPPIRE2队列。截至2018年，共有22家医学中心参与其中(美国18家、加拿大2家、澳大利亚1家和以色列1家)，其目标是将860例儿童胰腺炎患者资料纳入研究(包括来自INSPPIRE队列原始数据库中的502例患者资料)[26]。

INSPPIRE2队列是国际上针对儿童胰腺炎群体建立的首个多中心前瞻性研究队列。在该队列中，研究者将儿童的年龄限定为未满19周岁。研究发现，与成人相比，遗传和梗阻因素在儿童RAP和CP患者中更为常见[27]，尤其在发病年龄<6周岁的儿童中，存在PRSS1、CFTR、SPINK1或CTRC基因突变者约占71%[28]。进一步研究发现，儿童RAP患者中最常见的突变基因为CFTR，而儿童CP患者中以PRSS1和SPINK1基因突变更为常见[29]；胰腺分裂是儿童RAP和CP患者最常见的梗阻原因[30]。自然病程研究方面，研究者发现携带PRSS1基因突变和AP首发于6周岁后的儿童RAP患者更容易进展为CP[31]；儿童RAP和CP患者中糖尿病的发病率约6%，超过了正常人群的30倍[32]。此外，研究者正在开展一项基于互联网认知干预的疼痛管理临床试验，主要从学校和社会等方面着手，通过认知情绪、缓解压力、处理负面情绪等方式为儿童RAP和CP患者在疼痛管理过程中提供帮助；同时研究者也试图从基因角度分析儿童RAP和CP患者疼痛的特点，为疼痛管理提供了崭新的思路[33]。

四、慢性胰腺炎流行病学和转化研究前瞻性评估队列

慢性胰腺炎流行病学和转化研究前瞻性评估队列(Prospective Evaluation of Chronic Pancreatitis for Epidemiologic and Translational Studies，PROCEED)是由CPDPC中成人CP研究组基于前瞻、随机、开放、盲法终点(PROBE)的原则建立的CP队列[34]。其主要研究目标为：(1)建立成人纵向队列研究模型，用以研究CP及其并发症；(2)评价从疑似CP进展为确诊CP的风险以及在确诊CP后并发症的发生风险，并研究患者的个体特征和环境因素的影响；(3)评估生物标志物对CP的诊断和预后预测的能力；(4)建立生物学资料库，并开发一个可以利用临床资料和生物技术开展遗传和机制研究的平台。

PROCEED队列采用1984年胰腺炎剑桥标准和美国胰腺协会(American Pancreatic Association)指南[35]作为CP的确诊依据。考虑到CP的自然病程较长，研究者基于现有认知水平，将PROCEED队列分为3个亚组，分别为对照组、疑似CP组和确诊CP组。其中，对照组主要纳入无胰腺病史者和疑似慢性胰源性上腹痛者；疑似CP组主要纳入CP诊断不明确者、近期有一次AP发作的患者和RAP患者。这种根据病程进展进行分组的方式，使得研究者无需花费较长时间跟踪随访单个病例的病程演变，只需在各亚组中分别进行观察随访即可。同时，研究者应用了3类病例报告表(case report form，CRF)，分别为患者CRF、协调者CRF和医师CRF。此外， INSPPIRE2队列中的研究对象年满19周岁后，也会纳入到PROCEED队列中。

2017年6月，PROCEED队列开放入组，截止2019年7月，已纳入近1 000例参与者资料。该队列的建立有利于开展大样本分析，推动CP诊断、自然病程和治疗策略的临床研究。近期，研究者通过随机抽取参与者资料进行影像学评估，发现放射科医师在应用1984年胰腺炎剑桥标准评估CP时具有高度一致性，并推荐CT和MRI的联合应用作为CP分类标准[36]。

五、荷兰慢性胰腺炎队列

荷兰慢性胰腺炎队列(Dutch Chronic Pancreatitis Registry，CARE)由荷兰胰腺炎学会(Dutch Pancreatitis Study Group)组织，发起于2010年1月，共8所大学医学中心参与其中，同时还包括25家分布于荷兰范围内的社区医院(占荷兰所有社区医院的1/3)。该队列研究目的是评估CP的自然病程、描述荷兰CP的人口学特征、评价临床及形态学因素对疾病病程及预后的影响，为进一步开展前瞻性观察性或试验性研究打下基础[37]。目前，CARE队列以探究CP疼痛模式以及内镜或手术治疗的时机和有效性为研究重点。

研究者将入组对象分为3组，分别为疑似CP组、确诊CP组和RAP组，其中疑似CP和确诊CP的入组标准参考应用了M-ANNHEIM标准[38]。研究者主要通过问卷调查以及医疗记录进行随访，在随访过程中，尤其注意对患者主观感受进行量化评估，例如在进行疼痛评估时应用的Izbicki疼痛问卷[39]、PainDETECT问卷[40]和疼痛应对及认知问卷(Pain Coping and Cognition List，PCCL)[41]，在进行生活质量评估时应用的SF-36问卷[42]、EQ-5D问卷[43]和EORTC-C30+PAN26问卷[44]。

截止2017年12月，研究者共将1 360例患者资料纳入CARE队列。研究发现，在荷兰范围内，大多数确诊CP患者(88%)接受过胰酶替代治疗(脂肪酶日计量中位数100 000单位)，其中47%的患者仍存在不同程度的脂肪泻，而脂肪泻与CP患者的生活质量降低密切相关[45]。此外，研究者还针对应用欧洲胃肠病循证医学指南治疗CP的情况进行分析，发现仅53%的CP患者在治疗中较好地遵循了该指南[46-47]。

六、北欧队列

北欧斯堪的纳维亚-波罗的海区胰腺炎队列(Scandinavian Baltic Pancreatic Club，SBPC)发起于2016年，其研究目的是明确北欧人群中CP的自然病程并为今后研究打下基础。SBPC队列起初由来自丹麦(3家)、瑞典(2家)、挪威(1家)、芬兰(1家)、拉脱维亚(1家)和立陶宛(1家)共9家医学中心参与，由丹麦奥尔堡大学医院胰腺疾病中心作为协调单位，后陆续有来自俄罗斯等医学中心参与，截止2019年8月，共有来自8个国家的12家医学中心参与其中。研究者根据M-ANNHEIM标准将入组对象分为疑似CP组和确诊CP组[48-49]。

研究者应用Treelet转换及聚类分析等统计学方法，将CP并发症分为3类，分别为炎症相关并发症(假性囊肿、胸腔或腹腔积液、胰瘘以及门静脉、脾静脉血栓形成)、纤维化相关并发症(胰管病变、胆总管狭窄及十二指肠狭窄)和胰腺内、外分泌功能不全，其中饮酒与炎症相关并发症有关，吸烟与纤维化相关并发症及胰腺内、外分泌功能不全有关[50]。在危险因素研究方面，研究者发现，吸烟及饮酒与疼痛频率及性质相关，其中间断腹痛多见于饮酒的CP患者，而持续腹痛多见于吸烟的CP患者；同时，约60%的CP患者合并胰腺钙化，吸烟及饮酒与胰腺钙化密切相关[49,51-52]；40%的CP患者合并胰源性糖尿病，其发病与胰腺钙化、胰腺切除及胰腺外分泌功能不全密切相关[53]。与PROCEED队列研究结果不同，研究者发现在应用剑桥和M-ANNHEIM标准评估CP影像学特征时，放射科医师所作出的评估结果之间一致性较低，虽然提出了相关改进方法，但其实用性及有效性仍有待进一步探究[54]。

七、其他队列

此外，匈牙利、比利时、印度、法国和意大利等国的研究者也分别建立了各自的前瞻性队列开展相关临床研究[55-59]。但与上述6个主要的前瞻性队列研究相比，这些队列研究的样本量较小、研究成果较少或研究范围仅局限于单个中心，故未作为主要队列进行介绍。

在我国，由笔者所在的团队长海医院慢性胰腺炎研究组(Chronic Pancreatitis Study Group of Changhai Hospital, CPSGCH)建立的回顾前瞻性队列纳入了2000年至2013年间共2 153例CP患者资料，主要从病因、自然病程及临床转归等方面开展研究，发现病因与西方不同，我国CP病因以特发性为主，占总数的76.6%[60]；其中，假性囊肿、糖尿病、胆总管狭窄以及脂肪泻的10年累积发病率分别为13.5%、21.7%、12.4%和21.9%[60-63]；此外，CP癌变的3年、5年和10年累积发病率分别为0.6%、1.0%和1.3%，其标化发病率是健康者的21倍，并明确了吸烟和年龄两大高危因素[64]。虽然该队列所纳入的患者来自全国各地，但作为单一中心收集的数据，并不能代表我国CP的特点及诊治现状。因此，我国多中心前瞻性CP队列的构建亟需完善。笔者认为，随着人工智能和健康医疗大数据应用的不断拓展，科学严谨的队列设计、深度交互的数据共享及规范高效的团队协作，对构建我国大规模前瞻性CP队列和推动CP临床研究高质量发展具有重要意义。

八、小结与展望

综上所述，CP前瞻性队列研究仍然以流行病学、危险因素、并发症、治疗及预后为研究重点，且主要队列均集中在欧美国家，具有明显的地域特点。由于纳入标准和排除标准不同，各个前瞻性队列之间存在明显的异质性，导致其研究结论的局限性较大，且缺乏高质量的荟萃分析。未来，CP前瞻性队列研究将逐步向纵向、多中心、多国合作的方向发展，尤其在CP的诊断及分类标准逐步实现统一规范化的前提下，应用全基因组测序等实验技术，使得进一步探究CP的病因及发病机制成为可能。在此基础上，随着生物技术、材料工程以及微创技术的飞速发展，CP治疗相关的随机对照试验也越来越多，在疼痛管理、微创诊疗等方面还需要设计更加严谨、实施更加规范的大规模前瞻性队列，为进一步指导临床实践提供高质量的循证医学证据。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突