维生素D对结直肠癌发生发展及预后的干预效果

杨玄，崔月萌，余荻，杨旭瑶，常江

【提要】 结直肠癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，发病率位居恶性肿瘤第三位，死亡率位居第二位，严重影响着人类身体健康，同时也带来了沉重的社会经济负担，故有效干预其发生发展过程，降低疾病负担是重要的社会公共卫生问题。近年来大量的研究均认为补充维生素D能降低结直肠癌发病率，显著改善结直肠癌患者的生存和预后，本文就维生素D与结直肠癌的发生发展及预后的相关研究做一综述，以期能在一定程度为结直肠癌的预防及早诊早治提供新的可行思路。

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是一种常见的消化道恶性肿瘤，据国际癌症研究机构的全球癌症统计(GLOBOCAN 2020)估算，2020年全球结直肠癌新发病例190万，发病率位居恶性肿瘤第三位；死亡病例93.5万，位居第二位[1]。在中国，随着社会发展和生活方式转变，结直肠癌的发病率和死亡率均呈上升趋势[2-3]；据2018年国家癌症中心统计，中国结直肠癌新发病例37.6万，死亡病例19.1万，发病和死亡负担持续加重[4]。故而，早期采取积极的生活方式干预(如减少烟酒摄入，控制体重，适当体育活动等)或化学预防，将对降低CRC疾病负担有重要意义[1, 2, 5]。其中化学预防是指使用天然或人工合成的药物来干预癌症的发生发展，从而降低其发病率和病死率[6]；比如，维生素D就是其中之一。维生素D是一种脂溶性维生素，属于人体必需营养素，大部分由7-脱氢胆固醇经阳光照射后在皮肤中合成[7-9]，少量从食物或补充剂中获得。维生素D到达肝脏后经羟基化转为25-羟基维生素D(25-hydroxyvitamin D，25(OH)D)，由于在人体内浓度高，半衰期长，稳定性好，故常被用于评估人体维生素D状态[10-11]。在多种靶器官中，25(OH)D经过1α-羟化酶转化为生物活性状态，即1,25(OH)2D[9, 12]，能调节机体钙磷平衡，并促进骨骼生成和钙化。此外，大量研究也证实维生素D具有多种抗癌作用，尤其在结直肠癌中作用显著[13-14]。因此，本文将对二者的关系做如下综述，期望为结直肠癌的早期干预提供新见解。

1 维生素D的抗癌作用及可能机制

1.1 维生素D的抗癌作用

维生素D除了能调节钙磷代谢和骨的矿化外，还可调节激素分泌、免疫功能、肿瘤细胞的增殖和分化等[15]；近年来，维生素D抗癌作用受到学术界的广泛关注，在乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌等多种肿瘤中的抗癌作用已得到证实，尤其在结直肠癌中作用显著。早在1980年,Garland等[16]观察到紫外线暴露越少的人群，发生CRC的概率越高，考虑到维生素D的生成与阳光照射相关，故而提出维生素D可能为CRC保护因素的假说。后续大量研究均对此予以证实[9, 17]，并不断有学者提出了多种机制来解释其抗癌特性。

1.2 维生素D可能的抗癌机制

关于维生素D抗癌机制的研究从未间断，当前认为可能有如下几种：①维生素D可通过增加细胞周期抑制剂p21和p27的表达导致显著地阻滞G1/G0期细胞周期，并且显著抑制致癌模型中细胞自发转移[18]。同时，也有研究发现，1,25(OH)2D3的一种氟化类似物(F6-D3)通过阻滞细胞在G1期，减少了人结肠腺癌细胞(CaCo-2细胞)的增殖[17]。②维生素D能通过促进E-钙粘蛋白表达并抑制β-连环蛋白信号通路来诱导人结肠癌细胞分化。具体表现为维生素D可促进E-钙粘蛋白和其他黏附蛋白表达，形成对肿瘤的接触抑制；诱导β-连环蛋白从细胞核转移到质膜并竞争T细胞转录因子(TCF-4)与β-连环蛋白的绑定，抑制TCF-4-β-连环蛋白复合物的转录活动进而抑制β-连环蛋白信号通路[19]。③维生素D及其类似物EB1089可诱导促凋亡蛋白(Bak)转录并显著降低B细胞淋巴因子2(Bcl-2)，从而促进肿瘤细胞的凋亡[20]。④研究认为慢性炎症可导致高水平的DNA甲基化，使表观遗传学发生改变[21-22]。而在先天性免疫和后天性免疫中，维生素D均可发挥重要作用[15]。Feldman等[23]发现维生素D可抵消异常的Wnt-β连环蛋白信号，下调核因子NF-κB及抑制环氧化酶的表达而发挥抗炎作用。陈冬梅等[24]指出，维生素D可通过上调抗炎因子IL-4、IL-10的水平以及下调单核细胞因子如IL-1β、IL-6的表达，发挥抗炎作用。⑤维生素D及其类似物可抑制肿瘤血管的生成，有研究显示，长期给予维生素D，可显著降低结肠肿瘤的血管计数，进而抑制肿瘤的发展[25]。⑥维生素D抗癌作用的发挥需要有维生素D受体(Vitamin D receptor，VDR)的参与[20]，而VDR基因型可能影响维生素D的抗癌作用[26-27]，甚至可能起到相反的效果。⑦干预肿瘤细胞代谢是抗癌的重要途径，而维生素D可作为一种新型调节器来影响肿瘤细胞的能量利用[28]，1,25(OH)2D的一些作用靶点，如c-Myc，HIF1a和p53等参与了肿瘤代谢过程[29]。

如上所述，虽然关于维生素D的抗癌机制还未完全明确，可能包括抑制癌细胞增殖、促进细胞分化和凋亡、免疫调节、抗血管生成和干预肿瘤细胞能量利用等，但大量的研究成果使我们有理由相信维生素D在抗癌方面的重要潜能。

2 维生素D在结直肠癌不同阶段的抗癌作用

有研究发现，在结直肠癌患者中，25(OH)D水平较低的情况普遍存在[30-33]，故积极补充维生素D对于结直肠癌患者有着重大意义。目前，已有许多研究证实了其在结直肠癌发生发展各阶段中的干预作用。

2.1 维生素D与结直肠癌前病变

结直肠癌前病变包括腺瘤性息肉、 锯齿状息肉及息肉病[2]，而且大的锯齿状息肉(SPs)进展至CRC的风险与晚期腺瘤相当[34]，故干预结直肠癌前病变对防止CRC发生发展有重要意义。

在一项实验中，研究者发现1,25(OH)2D及其类似物EB1089能诱导细胞凋亡，使G1期细胞比例增加，在腺瘤细胞系中表现得尤为明显[20]。一项包含3项大型研究共计14 143名患有SPs或传统腺瘤受试者的分析中，研究者发现摄入维生素D与SPs和常规腺瘤低风险相关，在同时具有SPs和常规腺瘤的受试者中相关性更强[35]。另一项包含166项大型研究共854195例患者的Meta分析中，研究者发现25(OH)D与结直肠腺瘤风险在女性中呈显著的负相关(RR0.63，95%CI0.45～0.89)；维生素D摄入量与结直肠腺瘤发生率之间有显著剂量反应关系[36]。而一项新近纳入了1 409名受试者的观察性研究中，发现了维生素D对高危性腺瘤性息肉的保护作用(OR0.57，95%CI0.33～0.96)[37]。

临床前研究和观察性研究的结论还需临床随机试验的验证，但有几项随机试验却得到不同的结论。第一项随机试验纳入了1 107例摘除1个以上结直肠散发性腺瘤的患者，试验组给予骨化三醇0.5 mg/d、乙酰水杨酸75 mg/d和碳酸钙1 250 mg/d，连续干预3年后，未发现试验组对结直肠腺瘤复发风险有影响[38]。第二项多中心随机试验中，纳入了803名受试者，结果发现血清25(OH)D水平只有在补钙的受试者中才与风险降低相关[11]。在第三项随机试验中，研究者将2 259名参与者随机分配至维生素D3组(1 000 IU)、钙组(1 200 mg)、钙加维生素D组和安慰剂组，发现补充维生素D3或钙并不能显著降3～5年内结直肠腺瘤复发的风险[39]。更有甚者，一项在美国11个不同中心进行的研究中，研究者将至少有1个腺瘤的参与者随机分配至钙组(1 200 mg/d)，维生素D3组(1 000 IU/d)，钙加维生素D组和安慰剂组，治疗3～5年后，发现补充钙和维生素D甚至会增加无蒂锯齿状腺瘤/息肉(SSA/Ps)的风险[40]。当然，干预人群的选择、参与者依从性较差、补充剂量相对较低以及干预、随访时间相对较短等原因可能会对研究结果造成一定影响。

有趣的是，Barry等[41]却发现VDR基因型不同，补充维生素D3对预防晚期结直肠腺瘤的益处可能有所不同。比如，补充维生素D3对于AA基因型的个体来说腺瘤复发风险可降低64%(RR0.36，95%CI0.19～0.69)；而对拥有1或2 G等位基因的个体，补充维生素D3后腺瘤复发风险却增加了41%(RR1.41，95%CI0.99～2.00)。

2.2 维生素D与结直肠癌的发生

大量的流行病学和临床前研究均支持维生素D可显著降低结直肠癌的发病率，学者们遂开展临床随机试验以进行证实。例如，Lappe等[42]招募1179名健康绝经后妇女，随机分配至钙组(1 400～1 500 mg/d)、钙加维生素D3组(1 100 IU/d)或安慰剂组。发现钙加维生素D组发生CRC的RR为0.402，钙组RR为0.532。如果只分析最初12个月后确诊的结直肠癌时，钙加维生素D组RR下降至0.232(95%CI0.09～0.60)。另一项大型随机试验中，纳入了40个妇女健康活动中心的36 282名绝经后妇女，试验组每天给予1 000 mg钙和400 IU维生素D3，平均服用7年后发现，基线维生素D的浓度与结直肠癌发病率显著负相关[43]。

但也有其他随机试验得出不同结论，例如，纳入25 871名无癌症或心血管疾病史的维生素D和Omerga-3试验(VITAL)中，试验组给予维生素D 2 000 IU/d和Omerga-3脂肪酸1 g/d，平均随访5.3年后，发现补充维生素D并没有显著降低结直肠癌发生率[44]。另一项大型随机试验(VIDA)中，5 110名参与者被随机分配到维生素D3组和安慰剂组，试验组给予口服维生素D3，初始剂量为20万IU，随后每月剂量为10万IU，平均干预3.3年后，发现不补钙，每月单纯服用高剂量维生素D可能无法预防结直肠癌[45]。

上述随机试验得出了不一致的结论，可能与试验中参与者依从性、基线维生素D浓度、口服维生素D的剂量、干预及随访周期等因素差异相关，故其研究结论需要谨慎解读，我们仍需更多试验来进一步验证。

2.3 维生素D与中晚期结直肠癌

由于结直肠癌潜伏期可长达10～20年[43]，早期多无特异性表现，很多患者确诊时已是中晚期，病死率大大提升，需要更积极的干预措施。一项包含2项研究共1 169名新诊断的Ⅰ～Ⅲ期CRC患者的荟萃分析中，研究者发现25(OH)D浓度高，且镁摄入充足的患者中全因死亡率最低[46]。另一项荟萃分析发现，补充维生素D可使癌症死亡风险降低19%，且25(OH)D浓度每增加20 ng/mL，癌症的死亡风险就降低2%[47]。在一项纳入Ⅰ～Ⅲ期的439例CRC患者的随机试验(Amaterasu[14])中，试验组给予维生素D3(2 000 IU/d)，平均随访3.5年，因为维生素D组患者比安慰剂组患者年龄大，按年龄四分位数调整后，发现维生素D组的累计复发或死亡风险显著降低(校正HR为0.66，95%CI0.43～0.99)。另一项纳入139名晚期或转移性CRC患者的随机试验中，大剂量组在标准化疗中加入大剂量的维生素D3(4 000 IU/d)，标准剂量组给予维生素D3(400 IU/d)，中位随访22.9个月，大剂量组和标准剂量组CRC的中位无进展生存期分别为13.0个月和11.0个月，将年龄、性别、种族/民族、体质指数、转移位点数量等协变量纳入分析后，进展或死亡的多变量HR为0.64；单侧95%CI，0～0.9[33]。上述研究均表明了维生素D可显著降低进展期及晚期结直肠癌患者的死亡风险，延长了患者生存期，改善了患者的生存及预后。

3 小结与展望

结直肠癌可被视为社会经济发展的疾病产物，在中低收入国家中发病率、死亡率呈持续上升趋势[1]，更有学者预测不久后世界将有220万新发病例和110万死亡病例[48]。故有效干预结直肠癌发生发展，降低疾病负担已成为亟需解决的公共卫生问题。目前，多数学者肯定了维生素D对结直肠癌的抗癌潜能以及在改善结直肠癌患者生存和预后中的作用，但多为临床前研究，有部分临床研究却得出相反的结果，考虑这些研究自身的局限性如干预人群的选择、参与者依从性较差，基线维生素D浓度较高，维生素D补充剂量过低及疗程过短，随访周期过短以及其他诸如体育活动、饮食、体重、阳光照射等混杂因素可能是造成研究结果差异的原因。在补充维生素D的适宜人群、最佳补充剂量及疗程以及降低相关毒副作用方面值得未来的研究进一步探讨；此外，维生素D抗结直肠癌的具体机制仍不甚明确，信号通路、作用靶点等方面仍是研究的重点，有待更多基础研究及大样本的临床研究为结直肠癌的防治提供进一步指导。