HIV/AIDS合并社区获得性肺炎的研究进展

付凯，李国贤，蒋忠胜

(1. 广西医科大学附属柳州市人民医院感染科，广西 柳州 545006；2. 右江民族医学院研究生学院，广西 百色 533000)

艾滋病(AIDS)是由人体免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的一系列综合征，HIV感染导致可用于对抗疾病的CD4+T淋巴细胞数量严重减少，这种疾病导致细胞介导的免疫反应缺陷，表现为对机会性感染的易感性增加[1]。社区获得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)是HIV/AIDS患者住院最常见的原因，也是HIV/AIDS患者死亡的主要原因[2]。陈万等[3]研究发现HIV/AIDS合并肺炎患者病情较重，缺乏特异性临床表现，病原菌多表现为细菌、真菌及结核分枝杆菌等混合性感染。因此，本文对艾滋病合并社区获得性肺炎的流行病学表现、病原菌、预后因素、治疗及预防等方面进行综述。

1 流行病学特征

CAP是人类免疫缺陷病毒感染或艾滋病(HIV/AIDS)患者中最常见的机会性感染，细菌性肺炎较为常见，其次是肺孢子菌肺炎和肺结核病，但这3种感染的相对发病率在不同地理区域各不相同。初期的艾滋病流行病学研究显示，肺孢子菌肺炎是该病最常见的感染，但由于最初推广使用复方新诺明预防治疗，随后推广使用的抗逆转录病毒疗法(ART)使这种感染的发病率逐渐下降[4]。在低中等收入地区，即非洲大部分地区、东南亚和拉丁美洲，结核病仍然是与艾滋病病毒感染者有关的主要感染；而在高收入地区，特别是在欧洲和美国，细菌性肺炎在艾滋病毒感染者中最为常见[5]。西班牙学者研究了病毒学抑制、CD4+T淋巴细胞计数>350 cells/mm3且接受ART治疗的艾滋病患者的临床表现和结局，比较了艾滋病感染患者和非艾滋病感染患者肺炎球菌肺炎的临床表现和结果，住院的感染艾滋病病毒的肺炎球菌CAP患者没有比HIV阴性感染患者更严重的临床表现或结果，尽管艾滋病病毒感染患者的细菌性肺炎发生率很高，但是死亡率不高于非艾滋病病毒感染者[6]。一项肺炎球菌肺炎的流行病学研究结果显示，在ART时代前的艾滋病患者中，每100例患者年发生2.41例，而ART时代中每100例患者年发生0.82例。ART时代中艾滋病患者表现为合并症更多及更高的30天病死率[7]。总之，尽管广泛使用ART后侵袭性肺炎球菌病的发病率降低，CAP仍然是HIV感染患者的一个主要临床问题。

2 病原菌

肺炎链球菌是感染艾滋病病毒或艾滋病患者引起肺部感染中最常见的病原菌，在总体上约20%的病例有牵连[8]。有研究报道[9]，与HIV阴性患者相比，HIV阳性患者罹患菌血症和侵袭性疾病的风险要高得多，侵袭性肺炎球菌疾病的发病率比HIV阴性患者高100倍。一项西班牙的研究结果显示，331例艾滋病合并CAP病例检测出常见微生物包括肺炎链球菌(30%)、肺孢子菌(13%)、混合病原菌(11%)、呼吸道病毒(5%)、流感嗜血杆菌(2%)和金黄色葡萄球菌(2%)等，肺炎链球菌是CD4+T淋巴细胞计数≥200 cells/mm3组患者最常见的微生物，在CD4+T淋巴细胞计数<200 cells/mm3且高病毒载量组中，肺孢子菌较为常见[10]。自从引入抗病毒治疗后，高收入国家的机会性呼吸系统感染，如肺孢子菌肺炎，不再是艾滋病毒感染患者入住ICU的主要原因。然而，在发展中国家，由肺孢子菌肺炎引起的呼吸衰竭仍较为常见[11]。一项来自中国的63例艾滋病合并CAP的研究分析显示，艾滋病合并CAP患者中，肺孢子菌真菌性肺炎较为常见[12]。

感染HIV患者引发肺炎的主要革兰氏阴性菌是流感嗜血杆菌，是HIV感染者发生肺炎的主要病因，在HIV合并CAP病例中大约占到7%[8]。艾滋病病毒感染的患者发生侵袭性流感嗜血杆菌感染的病例比非艾滋病病毒感染患者高出100倍[13]。金黄色葡萄球菌这种病原体被认为是HIV细菌性肺炎的第三个最常见的原因，约占到病例的5%[14]。感染艾滋病病毒的患者感染社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的风险也增加[15]。

铜绿假单胞菌也是艾滋病毒感染患者发生肺炎的原因。有报道在ART时代前，在约5%的艾滋病合并CAP病例中铜绿假单胞菌是CAP的常见原因，见于晚期免疫功能抑制患者，但在引入联合ART治疗后，这种细菌感染概率大大下降[16]。Cillóniz C等[17]最近的一项回顾性病例对照研究发现，HIV阳性个体和阴性个体之间的军团菌肺炎特征无明显差异。虽然军团菌感染是少见的，但与一般人群相比，它们似乎最常发生在艾滋病患者身上，可能与更严重的临床过程和更糟糕的预后有关，军团菌多可能存在于HIV合并结核分枝杆菌或肺孢子菌肺炎共同感染的患者中[18]。另有学者分析免疫力低下患者CAP的病因研究显示，与特定病原体感染(如真菌和分枝杆菌感染)独立相关的免疫危险因素是艾滋病[19]。结核分枝杆菌感染的发病率在HIV感染者中大大增加，并可表现出与细菌性肺炎相同的临床和放射学特征。不典型致病菌，如嗜肺军团菌、支原体、衣原体，占病例总数不到5%，尽管这些感染在艾滋病毒感染者中的发病率尚未得到系统的评估，但应该记住的是，机会性病原体如肺孢子菌和隐球菌，可能存在肺部疾病中，这些疾病在免疫缺陷个体肺炎的鉴别诊断中应考虑[20]。来自国内的研究显示，对于马尔尼菲菌病的流行区域的患者，如广东省和广西壮族自治区，并且是艾滋病其CD4+T淋巴细胞计数<50 cells/mm3的患者，需要考虑机会性马尔尼菲菌感染的可能[21]。CAP感染患者中，合并免疫抑制患者中，若CD4+T淋巴细胞计数<50 cells/mm3，易发生肺孢子菌合并巨细胞病毒肺炎感染[22]。

病毒在整个人群中造成很大比例的肺部感染，这种感染可表现为肺炎，特别是在弱势群体中。在这一群体中，甲型和乙型流感病毒是主要的病原体[5]。与免疫能力强的宿主中呼吸道疾病的病毒不同，单纯疱疹和巨细胞病毒大多出现在CD4+T淋巴细胞计数较低的HIV感染患者[23]。特别是巨细胞病毒，作为一种相对常见的病原体，在严重免疫功能低下的人群中多见，在艾滋病患者病毒性肺部感染中最常见，多发生于CD4+T淋巴细胞计数<50 cells/mm3的患者[24]。窦艳云等[25]研究显示，105例艾滋病合并肺炎患者，其中有64例患者合并多种病原菌感染，且病原菌中以革兰阴性杆菌、革兰阳性菌多见。总的来说，肺炎链球菌、肺孢子菌、流感病毒仍然是导致感染艾滋病病毒患者CAP的最常见病原体。

3 预后因素

ART是对抗肺炎的重要保护因素，抑制HIV病毒复制与较低的肺炎发病率有关。一项来自意大利的研究，通过追踪4942例艾滋病患者，研究表明，在低CD4+T淋巴细胞计数或高病毒载量的人中，肺炎风险明显增加[26]。一项包括来自34个欧洲国家的研究数据显示，在调整后的多因素分析中，HIV感染患者发展为严重细菌性感染的危险因素是合并基础病、既往曾有肺炎发作和营养不良[27]。在美国和欧洲的研究中，艾滋病毒感染患者的吸烟流行率普遍很高，在42%～46%之间，而在一般人群中为21%～26%[28]。此外，过度饮酒在艾滋病毒感染者中也很常见，增加了患肺炎等肺部疾病的风险[28]。研究表明感染HIV患者CAP风险增加的危险因素包括吸烟、酗酒、年龄较大、静脉注射毒品、基础病(慢性阻塞性肺疾病，慢性肝病，心血管疾病，慢性肾脏疾病)、低CD4+T淋巴细胞计数、可检测的HIV病毒载量、先前的肺炎发作和社会经济地位低下[29]。一项来自中国的肺炎肺孢子菌住院死亡率风险的研究结果显示，乳酸脱氢酶、心率、氧分压、延后进入ICU、贫血、气胸及CD4+T淋巴细胞计数<50 cells/mm3与HIV/AIDS患者预后不良相关[30]。另有研究显示药物使用与人类免疫缺陷病毒感染者的肺炎严重程度独立相关，如活性酒精、可卡因与HIV相关性肺炎的严重程度增加有关，而使用大麻的肺炎则较少[31]。

4 治疗

免疫衰老降低了很多HIV老年患者对感染的反应能力，下呼吸道感染的某些特殊症状，如咳嗽、发热，在部分老年患者中可能表现不典型，从而增加了误诊的风险，并推迟了经验性抗感染治疗方案的启动[32]。虽然经常建议将CD4+T淋巴细胞计数作为诊断工作的一部分，并可能有助于预测可能的病原菌，但这可能是有限的价值，因为包括肺炎球菌肺炎在内的多种病原菌感染与CD4+T淋巴细胞计数下降有关，在HIV感染患者中，细菌性肺炎的治疗一般类似于未感染HIV的患者，抗生素治疗应针对最常见的细菌病原体，并根据随后的病原微生物检测结果进行修改[23]。更常见的是建议患者初始经验性抗感染治疗，这种方法应该根据流行病学特征和目前的临床和影像特征，以及积极的无创诊断方法。此后，应在对初始治疗没有反应的患者中进行侵入性技术检查[8]。孙杰莲[33]研究发现，艾滋病合并CAP患者临床表现与非艾滋病患者类似，常伴有类似的上呼吸道感染症状，血常规常提示白细胞计数升高。因而，通过ART抑制病毒载量以便及时和有计划地恢复细胞免疫是必要的，较低的CD4+T淋巴细胞计数艾滋病患者应尽快予ART治疗，在低CD4+T淋巴细胞计数的艾滋病患者中，ART还被证明可以降低细菌性肺炎和侵袭性肺炎球菌疾病的发生率和复发率[5]。

口服利巴韦林已被建议作为治疗副流感病毒和呼吸道合胞病毒感染患者的一种选择，该药物在一些小样本研究和病例报告中显示出了良好的效果[34]。研究通过分析62例HIV合并重症肺炎患者，治疗推荐ART治疗及其及早应用广谱性抗感染方案，对于混合型感染，美罗培南效果突出[35]。联合抗生素治疗对预后有积极影响，即使在感染艾滋病毒的患者中也是如此。大环内酯类加β-内酰胺类，或选择氟喹诺酮类加β-内酰胺类，应作为ICU或普通病房患者的经验性治疗[2]。有学者在感染HIV的CAP患者中使用头孢曲松单药与头孢曲松加大环内酯类药物治疗，研究结果显示联合用药组与单用头孢曲松治疗组比较，并没有改善患者的预后。然而，在这项研究中，并不是所有符合纳入标准的患者都参加了试验[36]。但需要注意的是，在结核分枝杆菌常见的地区，必须对氟喹诺酮单药治疗谨慎，因为它在结核分枝杆菌病例中的使用可能会使痰培养阴性[2]。流感病毒的抗病毒药物：神经氨酸酶抑制剂(扎那米韦和奥司他韦)和M2蛋白抑制剂(金刚烷胺)，应在症状发作后48h内给予这些抗病毒药物，在严重肺炎的情况下，即使在症状发作后48 h也建议用药[37]。

5 预防

鉴于CAP对艾滋病毒感染者的影响很大，应采取积极的战略措施预防这种感染，包括努力减少药物和酒精滥用，启动和协助戒烟战略，并在符合治疗标准的人中启动ART，或为已经接受治疗的人启动ART坚持支持方案[38]。特异性初级预防感染包括肺炎链球菌、肺孢子菌和流感病毒感染。 肺炎球菌疫苗接种战略显然是对确定艾滋病毒感染的一个优先治疗，美国传染病学会建议在确诊艾滋病毒感染后，立即向患有CD4+T淋巴细胞计数>200 cells/mm3成人和儿童接种肺炎球菌疫苗，条件是他们在过去五年中没有接种过这种疫苗，对于CD4+T淋巴细胞计数<200 cells/mm3的患者，当CD4+T淋巴细胞计数在ART实施后增加到200 cells/mm3或更高，则可以考虑重新接种[39]。为了维持疗效，建议对感染艾滋病毒的患者在5年后进行一次重新接种[39]。国内有研究分析145例HIV感染者接种23价肺炎疫苗的效果，研究显示艾滋病感染者接种后可降低肺炎的发生率，安全性高，值得推广[40]。

在ART治疗期间，早期使用复方新诺明可以降低艾滋病毒感染患者的死亡率，中国免费ART指南还建议在感染艾滋病毒的患者中，CD4+T淋巴细胞计数<200 cells/mm3的患者应使用复方磺胺甲噁唑预防肺孢子菌肺炎[41]。建议使用流感疫苗对感染艾滋病毒的患者进行免疫接种，一项Meta分析研究表明，流感疫苗接种能有效地减少流感的发病率，并且耐受性良好[42]。

综上，尽管出现了ART，但肺部感染仍然是艾滋病毒感染者的主要病因，肺部感染也是患者入院的主要原因。在HIV感染的CAP患者和HIV阴性患者中，CAP的治疗也与一般人群相似，应遵循国际准则。特异性抗菌治疗和ART是主要的治疗方法，不仅在CAP发作的治疗中，而且在预防其复发方面也起重要作用。