帕金森病疼痛的临床与基础研究*

2021-11-29尤浩军

中国疼痛医学杂志 2021年5期

雷静尤浩军

（延安大学感觉与运动疾病转化医学研究中心，延安 716000）

帕金森病 (Parkinson's disease, PD) 是一种常见的神经系统退行性病变，于19 世纪初被首次描述，临床以黑质纹状体通路多巴胺能神经元缺失引起的运动症状为主要表现（如静止性震颤、运动迟缓和肌肉强直等）。近年来，PD 的非运动症状包括疼痛、自主神经功能障碍及精神障碍等受到关注[1～3]。在PD 发展过程中，疼痛的发生率通常在30%～95%，而且疼痛常是该病的早期症状之一，甚至早于运动性症状而出现[4]。PD 病人的疼痛临床表现主要包括肌肉疼痛、肌张力障碍引起的疼痛、神经根性痛和中枢疼痛等[5]。临床资料显示，PD 病人的冷/热刺激、机械以及电刺激的痛阈均显著降低[6,7]。目前认为，黑质-纹状体内多巴胺能和黑质-纹状体外非多巴胺能神经元（胆碱能、去甲肾上腺素能和5-羟色胺能）的退行性病变与PD 相关的伤害性感受改变有关[8,9]。这些改变被认为是外周伤害性信息传递、脊髓伤害性反应调控、脊髓以上高位中枢痛觉辨别、感知和调控改变的基础[10]。目前，已建立多种PD 动物模型，包括药物诱发模型、神经毒素诱发模型、杀虫剂诱发模型、转基因模型及1-甲基-4-苯基-1, 2, 3, 6 四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6 tetrahydropyridine, MPTP)诱发模型等。在痛觉研究中，PD 模型常以啮齿类动物为研究对象。本文对帕金森病疼痛的临床特点、发生机制及啮齿类动物PD 模型的疼痛表现给予综述。

一、帕金森病疼痛的临床特点

根据被临床广泛认可的Ford 分类，PD 疼痛有6 种常见类型，包括肌肉骨骼疼痛、肌张力障碍性疼痛、神经根性痛、中枢性疼痛、静坐不能和其他类型疼痛。PD 病人可以出现一种或合并出现多种类型的疼痛。而在上述疼痛中，以肌肉骨骼疼痛最为常见[11]。

1. 肌肉骨骼疼痛

肌肉骨骼疼痛常发生于PD 病人的颈肩部、椎旁和小腿肌肉，表现为肌肉痉挛和关节疼痛（如肩关节、髋关节、膝关节及踝关节等），并伴有肌肉压痛、关节活动度受限和姿势异常等表现，适当活动后疼痛可以减轻。其中“粘连性肩关节囊炎”可被视为PD 疼痛的特征性表现，因其常出现在PD 典型的运动症状之前，也可以作为PD 早期的警示信号。肌肉骨骼疼痛在PD 疼痛中的发生率为45%～74%，远高于一般人群[12,13]。其致痛原因，可能是由于骨骼肌的肌张力增高，病人长时间姿势异常，导致骨骼、肌肉及韧带产生慢性炎症和结构改变而造成。该类疼痛在PD 早期，经抗帕金森病药物治疗可以缓解。但当病人出现关节挛缩、骨质增生及韧带纤维化等组织结构改变时，抗PD 药物的镇痛效果会越来越差。

2. 肌张力障碍性疼痛

肌张力障碍性疼痛也属于肌肉疼痛，但多表现为局部肌肉痉挛及疼痛、关节的扭曲和局部体位异常。该类疼痛在健康人中并不存在，但在PD 病人中表现为阵发性、自发性或由活动及运动诱发，常发生于面部、腹部、背部及四肢，被认为是PD 病人最痛苦的症状。肌张力障碍性疼痛在PD 疼痛中的发生率介于8%～47%之间[13,14]。该类疼痛可以在抗PD 药物起效时 (OPEN) 出现，也可以在抗PD药物失效时 (OFF) 出现。目前认为该类型疼痛与服抗PD 药物和运动均相关。

3. 神经根性痛

神经根性痛表现为手指和足趾的疼痛和麻木，常局限于某一神经根支配的区域。目前普遍认为由于PD 期间的姿势异常和肌张力障碍形成椎间盘病变，继而导致该类型疼痛[15]。神经根性痛在PD 疼痛中的发生率为5%～20%[13,14]。

4. 中枢性疼痛

中枢性疼痛是一种持续性疼痛，表现多样，包括感觉异常、刺痛、钝痛、烧灼样疼痛。病人通常将其描述为奇异，且无法形容的疼痛感，主要发生在抗PD 药物失效时的OFF 阶段，且在患病较严重的一侧[16,17]。中枢性疼痛可发生于口、胸部、腹部、直肠、阴道和睾丸等不同部位[18,19]。PD 病人的中枢性疼痛的发生率为10%～12%[13]。

5. 静坐不能

静坐不能的特点是主观的躁动或持续运动的冲动，表现为静坐不能的无法静坐、反复行走。病人常有无法描述的不适感（亦可描述为难以名状的疼痛感），需要通过活动或行走来缓解[11]。

6. 其他类型疼痛

不安腿综合征被认为是PD 病人其他类型疼痛表现，包括四肢强烈不适的感觉异常，在下肢尤为明显，其症状在晚上严重，可以通过运动而改善。PD 病人的不安腿综合征发生率为8%～20%[20]。

二、帕金森病疼痛的发生机制

PD 作为一种多病灶、退化性和进行性疾病，可以从多个层面影响痛觉的形成及调控。有研究显示，PD 病人外周游离神经末梢及触觉小体显著减少，该改变不受年龄或病程的影响，可能在PD 的感觉功能障碍中起一定的作用[21]。另有研究显示在PD 病人的脊髓、背根神经节和交感神经节中也可观察到路易小体，提示PD 病人的外周神经系统和低位中枢神经系统也存在与高位中枢神经系统相同的病理改变[22]。从PD 早期开始，脊髓即可发生退行性改变，表现为在脊髓背角的I 层中可观察到神经元数量显著减少[23]。

Braak 等将PD 分为6 个时期，这种PD 不同时期的分类有助于理解PD 过程中与疼痛相关的高位中枢的解剖结构所发生的变化。运动前期的典型变化是营养障碍性神经变性和路易小体出现，始于嗅球，并向延髓和桥脑背盖区域发展（1～2 期）。随后的病理改变发生在大脑中部，包括黑质（3 期），中间皮层（4 期），最后是新皮层（5～6 期）[24]。而脑干中一些参与痛觉下行调控作用的核团在PD早期亦可受到影响[25]。PD 病人的延髓中缝大核和巨细胞网状核从第2 期即受到影响，并在痛觉下行调控作用中发挥重要作用[26]。蓝斑中路易小体的存在不仅影响去甲肾上腺素，同时也影响丘脑板内核群和丘脑内侧核群在痛觉调控中的作用[26]。PD 病人脑区的改变还会影响疼痛的情感方面表现[27]。此外，在PD 病人中还发现能够产生中枢性疼痛的大脑皮层区域的异常活动，例如同侧前额叶皮层、岛叶和对侧前扣带回等[6]。目前认为，多巴胺能通路在PD 伤害性信息传入的病理过程中可能起关键作用。然而，PD 病人接受左旋多巴治疗后对疼痛的反应并不完全不同。影像学研究表明，左旋多巴给药后的中枢性疼痛相关脑区对伤害性刺激的异常反应可恢复到正常范围[6]。在多巴胺能药物治疗的PD无痛病人中也发现了相似的结果。但在健康受试者中，未发现多巴胺能药物能使伤害性屈肌反射阈值增加[28]。另有研究表明，PD 病人中未观察到多巴胺能药物对伤害性传入信息的影响[29]。据此，有人提出非多巴胺能神经递质（包括5-羟色胺能、胆碱能和去甲肾上腺素能系统）的缺乏可能对调节PD疼痛也很重要[30]。研究证实，5-羟色胺能和去甲肾上腺素能神经元功能障碍在PD 的运动和非运动症状中同样起重要作用[31,32]。

三、帕金森病动物模型在痛觉研究中的应用

为研究帕金森病，目前已建立了多种帕金森病动物模型。不同的模型，均有其优缺点。

1. 药物诱发的帕金森病模型

药物诱发的PD 模型是通过给予利血平或氟哌碇醇而造模，其中利血平模型是最早用于PD 研究的动物模型。利血平可以抑制单胺类物质的囊泡转运，导致外周及中枢神经系统的单胺类物质（包括多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺）消耗，并降低其储存能力。Carlsson 等发现左旋多巴能够翻转利血平在小鼠引起的症状，而左旋多巴也在后来成为临床治疗PD 的重要药物[33]。尽管利血平不会引起黑质中多巴胺能神经元变性，但利血平模型反映了PD 的主要生物化学指标改变。由于利血平不是选择性造成多巴胺的缺失，因此利血平诱发的PD 模型曾经并不被认为是成功的PD 模型。直到后来的研究发现，PD 病人的5-羟色胺和去甲肾上腺素也受到影响[34]，利血平模型才被认为是能够较好模拟PD 生物化学改变的模型。在利血平诱发的PD 模型中，动物的机械性和热痛阈值均显著降低[35]。作为选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的度洛西汀，在利血平诱发的PD 模型中显示出镇痛作用，表明机体5-羟色胺和去甲肾上腺素的减少能够导致机械性和热痛敏[36]。但也有临床资料显示，度洛西汀能够减少病人报告的自发痛，但在治疗前后，热痛阈值并没有发生变化[37]。此外，利血平在大鼠中也用于模拟弥漫性、慢性纤维肌痛（1 mg/kg 皮下注射，每日1 次，连续3 天）[38]，故利血平诱发的PD 模型往往不被认为是PD 疼痛的理想模型。

2. 杀虫剂‘鱼藤酮’诱导的帕金森病模型

鱼藤酮是一种农药，也被用于诱导和建立PD实验模型。鱼藤酮系统给药后会通过血脑屏障，通过抑制线粒体复合物I，进而诱导氧化应激反应[39,40]。研究表明，鱼藤酮模型可以模拟PD 的病理表现。鱼藤酮同样会在黑质致密部和纹状体中诱导广泛的小胶质细胞活化，这也与在PD 中观察到的炎症特征相似[41]。研究还显示，鱼藤酮能抑制蛋白酶体活性，而蛋白酶体活性降低与PD 发生密切相关[42]。此外，给予鱼藤酮后，可在黑质致密部中发现α-突触核蛋白和路易小体样胞质内含物[43]。然而，鱼藤酮具有高度的全身毒性，该毒性可以影响众多系统，并导致较高动物死亡率（高达30%致死率）。同时，鱼藤酮给药后也只有约50%的动物表现出神经退行性变[44]。而在评估疼痛行为时，有研究报道鱼藤酮不会改变伤害性机械刺激所诱发的缩足阈值[45]。所有这些因素均限制了鱼藤酮模型在PD 疼痛研究中的应用。

3. MPTP 诱导的帕金森病模型

长期以来MPTP 一直被用于建立动物PD 模型。MPTP 是亲脂性毒素，能透过血脑屏障在星形胶质细胞产生的单胺氧化酶作用下转化为1-甲基-4-苯基吡啶 (1-methyl-4-phenylpyridinium, MPP+)，然后通过多巴胺转运蛋白转运至多巴胺能神经元中。MPP +与线粒体呼吸链复合体I 结合，破坏氧化磷酸化过程，导致细胞内ATP 水平降低，活性氧化物水平升高。此外，该模型还反映了许多已知的PD 生化特征。例如，除了纹状体内多巴胺的减少，还发现纹状体内乙酰胆碱水平升高[46]，基底神经节细胞外谷氨酸水平升高，而谷胱甘肽水平显著减少等[47]。值得一提的是，MPTP 毒素仅限于在小鼠和非人类灵长类动物使用；因为大鼠可以快速清除体内由MPTP 转化形成的MPP+[48]。研究显示，MPTP 注射后的第7 天，小鼠即出现热、化学和机械性伤害感受阈值降低现象；同时，脊髓中的多巴胺水平降低，但5-HT和去甲肾上腺素水平并无变化。而在MPTP 注射后的第14 天，当痛敏反应自行缓解时，脊髓5-HT 水平出现升高[49]。由于MPTP 给药后第14 天痛敏现象消失，故该模型往往不适用于慢性疼痛的研究。

4. 神经毒素诱发的帕金森病模型

在神经毒素注射所诱发的帕金森病模型中，最常用的是6-羟基多巴胺 (6-Hydroxydopamine, 6-OHDA)模型。6-OHDA 是一种神经毒素，可以使黑质-纹状体中的多巴胺能神经元发生变性，诱发PD 样的病理生理变化，并导致毁损侧对侧的肢体出现PD 样运动障碍[50,51]。在建立PD 模型中，6-OHDA 单侧给药最为常用，因为可以防止双侧完全毁损而引起的动物高死亡率。目前，6-OHDA 毁损模型已被广泛用于研究PD 诱发的疼痛。大量动物实验表明，多巴胺能、5-羟色胺能和阿片通路均参与了6-OHDA毁损大鼠中对伤害性感受阈的调节[34]。但6-OHDA毁损部位不同，可能导致动物对伤害性刺激的反应略有不同。研究显示，在6-OHDA 毁损黑质所诱发的PD 模型中，大鼠对热、机械、化学或冷刺激反应性增高[52,53]。而在纹状体内注射6-OHDA 诱导的早期PD，大鼠的机械性和热刺激诱发的缩足阈值并未受到影响；但在高渗盐诱发的条件性肌肉痛状况下，大鼠痛觉内源性下行调控作用发生显著改变：表现为下行易化作用增强和下行抑制作用减弱[54]。6-OHDA 毁损引起的中枢神经系统的改变比较稳定而且持久，而注射部位的不同，又常被用来诱导和模拟不同时期的PD。例如，大鼠内侧前脑束或黑质单侧注射6-OHDA 可导致黑质致密部和腹侧被盖区域内的多巴胺神经元快速且几乎完全被毁损，进而能模拟PD 终末期病理变化[55,56]。6-OHDA 注射到纹状体可以引起黑质-纹状体部分毁损，且病理变化进展缓慢，常被用来模拟早期PD[57]。

目前，6-OHDA 模型在许多主要方面均反映了PD 的主要病理表现，如线粒体功能障碍、氧化应激、神经炎性反应、多巴胺耗竭、神经肽变化以及黑质-纹状体病理改变等。然而，该模型也并未涵盖PD的所有病理特征。例如，在大多数的6-OHDA 模型中，神经元凋亡发生的速度要远远快于PD，而神经组织中也未见到典型的路易小体出现。