眼前节给药技术的研究进展

王萌萌 张铭连 王莉菲 李明然 王晶晶

眼前节疾病是临床上最为常见的眼科疾病，包括眼睑疾病、结膜疾病、角膜疾病、白内障疾病和青光眼、眼前节外伤等等。近年来，随着药物学和生物工程学的不断研究深入，眼前节给药技术发生了巨大的变化，一些新的眼科药物和给药技术也从实验室走向了临床。本综述将系统的介绍现有的眼前节给药技术。

一、传统眼前节给药技术的局限性

传统的眼前节局部用药途径主要包括滴眼剂滴眼、眼用膏剂涂抹、结膜下注射等。传统的眼科局部用药途径能够在眼球前表面局部快速的获得较高的药物浓度，但存在的主要的问题是药物穿透能力有限和药物清除速度过快。对于滴眼剂、眼用膏剂等外用药而言，药物需要经过角膜途径(角膜→房水→眼内组织) ，其药效主要取决于药物分子的角膜通透性，加之眼表给药后，很大一部分药物由于泪流、泪液稀释、鼻泪管引流和泪液周转而丢失，从而导致了非常低的眼部生物利用度，通常外用药到达房水的剂量总剂量的5%。药物进入眼内组织后，通过房水循环和血液循环迅速清除。因此，为了保持眼部组织内的有效药物浓度，需要频繁地给药，导致患者依从性差。非角膜途径(结膜→巩膜→脉络膜/视网膜色素上皮)虽然也能够部分参与滴眼剂、眼用膏剂等眼表用药的递送过程，但所占比例更小。结膜下注射给药主要是通过非角膜途径递送药物，但传统的药物均为水溶性制剂，极容易随着血液循环而流失，不能形成较为持久的局部药物浓度，而反复地结膜下注射会引起注射部位的软组织瘢痕，进一步降低了结膜下注射的药物蓄积和递送效果。以上传统眼表给药技术尽管有一些问题存在，但由于对绝大多数眼前节疾病的治疗是安全有效的，其产生的治疗费用也相对低廉，所以目前依然在临床上作为首选方案而被广泛使用。但对于一些需要长期用药的慢性眼病，尤其是在传统眼科给药途径难以使药物到达的或长期维持有效药物浓度的眼部组织发生的疾病，传统眼前节给药途径的治疗效果不甚理想且更容易产生副作用。因此，如何改进传统眼表给药技术，或开发更为高效持久的新的眼表药物，一直是一些眼科学和药学科研工作者探索攻坚的方向。

二、眼前节给药技术的的变革

目前，眼前节给药途径正在向着明显延长了药物的停留时间、增大了药物利用率、提高药物穿透性、减少了全身吸收和副作用、改善了患者舒适度和依从性等方向发展。近年来相关基础医学技术的进步为眼前节给药技术带来了变革，现将目前最新的眼前节给药技术介绍如下。

1.纳米载体眼表药物 纳米乳是使用适当的表面活性剂稳定的两种不相溶的液体组成的分散体。一般来说，纳米乳分为3种类型，即水包油型纳米乳(O/W)、油包水型纳米乳(W/O)以及双连续型纳米乳(B.C)。纳米乳比简单的胶束具有更高的增溶能力，比粗乳具有更大的动力学稳定性。纳米乳剂可以制成多种剂型，如液体、乳霜、喷雾剂、凝胶、气溶胶、泡沫;可以用于多种给药途径，如外用、口服、静脉注射、鼻内、肺部和眼部。纳米乳是眼表给药的首选，因为它可以通过角膜并持续的释放药物，并能够使药物在眼球内部到达较高的浓度[1]。脂质体是由一个或多个磷脂双层壳和一个水内核组成的球形胶体系统。脂质体制剂不仅可以有效保护药物，而且可以改善了药物的药代动力学和药效学，并提供持续的药物释放，是很有前途的药物传递系统。由于脂质的组成、脂质体的大小、表面电荷、制备方法不同，脂质体的性质(如疏水性、流动性、稳定性等)有巨大差异。目前脂质体可用于多种药物的包封，包括抗真菌药物[2]、抗菌药物[3]、抗青光眼药物[4]、抗炎药物[5]等。

树枝状大分子(dendrimers)是一类具有树枝状结构的聚合纳米载体，由一个中心核和围绕其周围的一系列分枝组成的纳米级化合物。其具有附着多个表面基团的特性，从而能够作为眼科药物递送的载体。不同的形状和大小的树枝状大分子具有其独特的物理化学性质，在包封性、结合能力、水溶性、单分散性以及化学修饰表面的官能团等方面存在巨大差异。亲水性和亲脂性药物既可以偶联在树突状分子表面，也可以通过在树突状分子的内部结构中进行包封。Lancina[6]等报道了一种以树枝状大分子为载体的噻吗洛尔聚合物DenTimol。他们研究发现，DenTimol能够在点眼30 min内使大鼠的眼内压下降7.3 mmHg，相当于基础眼压下降了30%；用药1周，没有发现任何眼部刺激症状，也没有发现角膜、睫状体和视网膜的组织学毒性。

环糊精(cyclodextrins)是一种环状低聚糖，呈圆锥状排列。环糊精和疏水性药物形成络合物，能显著提高药物的溶解度和生物利用度。环糊精还可以延长药物在角膜的停留时间，减轻药物引起的局部刺激[7]。环糊精能够用于多种药物水溶液的配制。例如，Jansook等[8]采用环糊精制作塞来昔布滴眼液；Xu等[9]通过制作氯霉素的环糊精复合物来达到延长药物在结膜囊内的停留时间和增加药物生物利用度的目的；Shelley等[10]研究发现奈帕芬胺-羟丙基环糊精络合物的角膜通透性比目前市售的0.1%的奈帕芬胺眼用悬浮液更好。

2.黏膜粘附剂(mucoadhesive formulations) 延长药物在角膜表面的停留时间是提高药物在眼部的生物利用度的主要途径之一。黏膜粘附剂通过其氢键或与黏液层静电结合的方式附着在角膜上，可以延长药物在角膜上的停留时间，从而达到使更多药物被吸收的目的。眼用制剂中最常见的黏附剂是水溶性聚合物，如聚丙烯酸类衍生物，包括卡波姆、黄原胶、卡拉胶、壳聚糖和透明质酸等[11]。Park等[12]介绍了一种纳米结构的黏附微粒子MUCO_NM，其研究结果显示以MUCO_NM为载体的多佐胺制剂能够使最高眼内压下降35%，并且其降压效果的维持时间是目前市售的多佐胺滴制剂的两倍。

3.前药(prodrugs) 前药是指通过改变一些药物的理化性质，使之更容易被角膜吸收，一旦前药到达角膜组织，细胞酶将其裂解成活性药物。合成前药的策略包括将原药的活性部分以某种方式修饰成各种衍生物，从而使其具有某些优点，如膜通透性、位点特异性、转运体靶向性和改善水溶性等。Roy等[13]研究了一种水溶性ATP敏感性钾通道开放剂克罗卡林的前药CKLP1的降眼压效果，发现CKLP1可以通过降低外周静脉压和降低传统房水排出途径的远端阻力来降低眼内压。Yang等[14]采用一种更昔洛韦前药配方治疗1型单纯疱疹病毒引起的角膜炎，发现这种前药配方的药物释放模式为双相释放模式，即初始释放的模式为爆发性释放，随后为持续性释放。

4.结膜囊植入物 结膜囊植入物可以作为药物载体，已实现持续给药、提高药物生物利用度的目的。这些植入物可由可生物降解材料制成，也可由非可生物降解材料制成[15，16]。药物洗脱角膜接触镜(drug eluting contact lenses)是一种特殊类型的结膜囊植入物，不仅可以作为透光的角膜敷料，更能够起到药物贮存器的作用。药物洗脱角膜接触镜能够从接触镜的表面持续的向泪液和附近组织释放药物，从而治疗眼前节疾病[17]。与传统滴眼液相比，药物洗脱角膜接触镜不仅减少了加药频次，而且能够持续稳定的释放药物，可以通过增加药物的接触时间来增加药物的生物利用度[18]。市售的普通软性角膜接触镜本身就具有一定的溶液贮存能力。以往，通常是将这些普通角膜接触镜预先浸泡在药物溶液中，使之吸收足够的药物，再佩戴到在眼部；也可以直接佩戴普通角膜接触镜并同时滴加滴眼液，使药物储积在镜片周围，以起到药物缓释的目的[19]。随着技术的进步，如今的药物洗脱角膜接触镜更多的是经过特殊工艺修饰加工的专门以释放药物为目的治疗型镜片。这些修饰加工技术包括表面修饰技术[20]、分子印迹技术[21]和水凝胶植入物技术[22]等。药物洗脱角膜接触镜以其使用方便、不影响视力、药物利用效率高、无不良反应、缓释时间长等优点，逐渐成为了眼用药物制剂的重要发展方向之一[23]。Visulex是一种非侵入性的结膜囊给药器，将其放入结膜囊时，其边缘的环状白色海绵接触球结膜，高浓度的药物随之通过被动扩散进入眼内。I/II期临床实验已经证实了加载了8%或15%的地塞米松磷酸钠(DSP)的Visulex(DSP-Visulex)对非感染性前葡萄膜炎的治疗效果，发现DSP-Visulex每周1次的治疗效果与每天滴用市售1%醋酸强的松的治疗效果相近[24]。多佐胺嵌入物(dorzolamide inserts，DI)是一种壳聚糖/羟乙基纤维素为基础的结膜囊内植入物，能够持续释放多佐胺。与传统多佐胺滴眼液相比，DI一次用药的降眼压作用能够维持长达2周。此外，研究结果还显示DI能够预防视网膜节细胞的死亡[25]。

5.经角膜离子导入疗法(transcorneal iontophoresis) 眼部离子导入是一种利用温和的电流而将药物离子通过眼屏障进行给药的方法[26]。眼科临床上常常用于将药物通过角膜或巩膜而分别用于眼前节或眼后节疾病的治疗，因此被分为经角膜离子导入和经巩膜离子导入两大类。目前临床上已经将经角膜离子导入用于传统的角膜紫外光核黄素交联手术的改良。由于角膜上皮层的致密结构限制了核黄素的穿透，传统的角膜紫外光核黄素交联手术通过刮除角膜上皮来帮助核黄素渗透。而离子导入能够在避免刮除角膜上皮的同时使协助核黄素进入角膜深层组织，不但能够避免因刮除角膜上皮而引起的术后不适，而且改良后的交联效果与传统交联手术效果相似[27]。EyeGate II给药系统(EGDS)被是一种经巩膜离子导入系统，可以将药物经过结膜和巩膜导入眼内从而对眼前节疾病进行治疗。临床实验显示，EGDS能够将一种磷酸地塞米松的专利配方药物EGP-437导入眼前节来治疗干眼症、术后炎症和疼痛[28]。研究显示，采用EGDS导入EGP-437的治疗2次的临床效果，与采用1%泼尼松龙滴眼液每天8次连续点眼28 d的临床效果相似[29]。

6.新型前房注射剂 目前已经有多种基因药物和纳米载体药物被尝试应用于临床治疗眼前节疾病。Chau等探讨了反义寡核苷酸(ASOs)经前房注射治疗角膜疾病科可行性。通过小鼠体内实验证实，通过经过治疗后角膜内皮组织中的靶基因表达率分别为63%，说明了前房注射基因药物治疗角膜病变的可能性[30]。在另一项小鼠研究中，Wang等[31]评估了腺病毒携带几种单链(ss)基因组构象对角膜内皮的影响和急性排斥反应的发生情况，发现在眼前节的治疗中采用腺病毒携带基因转染治疗具有巨大的应用潜力。

7.前房植入物 前房内地塞米松给药混悬液Dexycu®是美国FDA批准的一种治疗白内障术后炎症的长效前房内植入药物，一般是在白内障手术结束时注射到前房内。一项III期临床实验结果显示，术中一次注射Dexycu可以提供长达21 d的安全有效的白内障术后抗炎效果[32]。

Surodex®是一种杆状可生物降解的植入物，大小为1.0×0.5 mm，可放置于下方前房角或后房睫状沟中。Surodex®能够持续释放地塞米松，并能保持7～10 d的零级动力学消除。Surodex能够显著减小地塞米松的总药量。1粒Surodex®含有的60 μg地塞米松只相当于1滴1%的地塞米松滴眼液中的药量。目前，Surodex®已经在美国、新加坡、中国和其它国家批准使用[33]。Bimatoprost SR®是一种可生物降解的前房植入物，注射到眼睛前房后能够在24个月持续释放贝美前列素，用于青光眼青光眼的治疗。目前关于Bimatoprost SR的I期和II期临床实验已经显示该植入物在眼内是安全有效的[34]。

8.结膜下植入物 ENV905是一种采用PRINT®技术制成的结膜下植入物，不仅具有良好的组织耐受性，而且能够持续的释放抗炎药物。研究证明，ENV905的抗炎效果是稳定而持续的，能够有效解决患者的低依从性问题，并能够消除药物浓度的波动，可以有效的应用于眼科术后炎症和疼痛的控制[35]。

TNF-α抗体能够抑制TNF-α的活性，对促进切口愈合和损伤修复有重要作用。但由于TNF-α抗体对全身的副作用加大，限制了它的应用。Zhou等[36]研究发现，采用TNF-α抗体的结膜下植入物的方式给药，既提高了TNF-α抗体在眼部的生物利用度，有减轻了全身并发症的发生，在促进碱烧伤、角膜移植等方面具有很好的应用潜力。

Ozurdex®是一种地塞米松玻璃体内缓释植入物，目前主要用于眼后节的抗炎抗水肿治疗。而Furino等[37]尝试在抗青光眼手术中将缓释糖皮质激素类植入物Ozurdex®置于巩膜瓣的后面来防止滤过泡的瘢痕化，短期结果显示Ozurdex®具有很好的结膜下组织耐受性和抗瘢痕效果。环孢素-a植入物(LX201)是一种巩膜外植入物，可以在1年内持续在巩膜外层给药。一项III期临床研究显示LX201对预防角膜移植术后排斥有效[38]。

9.药物洗脱/药物负载型人工晶状体 药物洗脱/药物负载型人工晶状体能够有效降低白内障手术的术后并发症的发生，减少术后用药时间和剂量，减少白内障术后再次手术的发生几率。这类人工晶状体可以负载抗生素而具有预防术后眼内感染的作用[39]、可以负载抗细胞增殖类药物而具有预防术后囊膜增殖的作用[40]、可以负载抗炎药物而具有预防术后葡萄膜炎的作用[41]。后囊膜混浊是人工晶状体植入术后的主要并发症，是由于晶状体上皮细胞在人工晶状体及晶状体囊交界面上黏附、增殖、迁移所致。虽然经临床长期观察，表面肝素化人工晶状体并无明显疗效，但已有研究初步显示其它新型药物洗脱型人工晶状体对后发性白内障的预防作用。在体外研究中，Kassumeh等[42]对表皮生长因子受体抑制剂吉非替尼洗脱型人工晶状体的效果进行评估[42]。与未加修饰的对照组相比，该洗脱型人工晶状体能减弱人晶状体囊袋中FHL-124细胞的生长。在Han等[43]的研究中，表面包裹了抗增殖药物CHI-TPP-DOX纳米颗粒的人工晶状体能够有效降低后发性白内障的发生率。

10.释药型泪点塞 传统的泪点塞主要是用于减缓结膜囊中的泪液排入泪道，用于治疗中重度干眼。也有医生尝试在植入泪点塞的同时给予滴眼液，以减缓药物的清除，增加药物在结膜囊的停留时间，进而提高药物的生物利用度，减少用药剂量和次数。近年来出现的释药型泪点塞，其内部储存有药物，当植入泪点后能够将药物缓释到结膜囊的泪液中。例如研究显示，SmartPlug®释药型泪点塞能够替代每日的滴眼液滴眼，其治疗效果能够保持近1个月时间，能够有效避免点错药、忘记点药等情况的发生，给患者带来极大的方便[44]。

总之，近年来基础医学技术的突飞猛进，带动了眼前节给药技术的快速发展。尽管有大量的新药在临床实验阶段证实存在各种问题，但是大浪淘沙始见金，正式由于大量研究者不断的研究探索，才推动了技术的进步。上述眼前节给药技术的进步已经给广大眼科医生和患者带来了更好的有效性、安全性和便捷性，并给许多难治性眼病患者带来了治愈的曙光。