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15岁少女卵巢早衰合并Graves病和慢性荨麻疹一例

2021-11-29林丹红全会标林乐韦华纪群

临床内科杂志 2021年11期
关键词:免疫性本例荨麻疹

林丹红 全会标 林乐韦华 纪群

患者,女,15岁,因“闭经2年”于2019年6月就诊于我院。患者2余年前月经初潮,月经周期为18~21天,经期6~7天,月经来潮7个月后无诱因停经。既往史:6年前反复荨麻疹发作,检查发现对鲍鱼、牛奶、豆制品、蛋类过敏。4年前于外院确诊Graves病,甲巯咪唑治疗2余年后停药至今。个人史:生长、智力正常。母亲、外婆月经正常。体格检查:体温36.0 ℃,脉搏63次/分,呼吸20次/分钟,血压93/60 mmHg。身高161 cm,体重47 kg,BMI 18.1 kg/m2。上部量80 cm,下部量81 cm,指尖距161 cm。毛发分布及皮肤色素正常。乳房Tanner Ⅱ期,外阴外观正常,阴毛Tanner Ⅰ期。心、肺、腹体格检查无异常,无颈璞、肘外翻、掌骨短等畸形。辅助检查:常规实验室检指标及生化检查结果正常。血皮质醇及促肾上腺皮质激素(ACTH)水平及节律正常。甲状腺功能及抗体检查结果示:抗甲状腺过氧化物酶抗体>1 000 IU/ml(<5.61 IU/ml,括号内为正常参考值范围,以下相同)、促甲状腺受体抗体5.01 IU/ml(<1.75 IU/ml),三碘甲腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)水平均正常。深睡1h生长激素和甲状旁腺激素水平正常。抗卵巢抗体、抗核抗体、抗可溶性抗原(ENA)多肽抗体均为阴性。性腺激素检查结果示:2018年12月24日、2019年1月28日查卵泡刺激素(FSH)为87.27 U/L、88.16 U/L(1.38~5.47 U/L),雌二醇为10.0 ng/L、15.8 ng/L(21.0~312.0 ng/L);抗苗勒管激素(AMH)<0.06 ng/ml(2.80~6.30 ng/ml)。乳腺、甲状腺、腹部超声及垂体MRI检查均未见异常。经直肠超声检查示:子宫体积小、内膜厚度约3 mm,大小约19 mm×15 mm×22 mm;双侧卵巢体积偏小,左侧大小为16 mm×7 mm×8 mm,右侧大小为18 mm×7 mm×9 mm,左侧卵巢内见1个大小约3.7 mm×3.3 mm卵泡。骨龄约15~16岁,腰椎骨密度T值为-1.5。染色体检查为46,XX,全外显子基因检测未检测到闭经相关基因突变,基因拷贝数检测(CMV)未见异常。该患者的慢性荨麻疹、Graves病诊断明确,目前病情暂无需特殊干预。患者在有短期欠规律的月经后出现闭经,身高正常,无颈璞、肘外翻等畸形,非条索卵巢、始基子宫,考虑为继发性闭经。实验室检查提示高促性腺激素、低雌激素水平,子宫、卵巢体积小,需进一步鉴别Turner综合征(TS)、46,XX单纯性性腺发育不全和卵巢早衰(POF)等。该患者染色体核型正常,排除TS。46,XX单纯性性腺发育不全,即原发性闭经,其临床表现、性激素和TS相似[1],部分因FSH受体基因突变而致病,呈常染色体隐性遗传或散发。本例患者为继发性闭经,全外显子基因及CMV检测未见异常,排除46,XX单纯性性腺发育不全。结合患者病史、妇科检查结果、多次检查FSH>40 U/L、雌二醇<30 ng/L且AMH水平低下、染色体正常及全外显子基因检测为阴性,最后诊断为POF。患者获悉病情后,因担心性发育及婚育,出现焦虑、学习成绩下降、失眠等情况。曾短期予以药物治疗辅助睡眠。后请心理医师疏导,同时给予雌二醇0.5 mg每日1次,补充钙剂和维生素D。治疗6个月后随访,患者心理状态良好,学习成绩上升。乳房发育Tanner Ⅲ期。复查妇科超声示:子宫较前增大,大小约24 mm×16 mm×25 mm,卵巢大小无明显变化且未见卵泡。腰椎骨密度亦有改善,T值为-1.0。

讨 论

POF的患病率随年龄增加呈直线增高,<20岁为0.01%,<30岁为0.1%,<40岁为1%[2]。青少年POF大多数为原发性闭经,13%为继发性闭经[1]。POF的诊断标准为:(1)年龄<40岁。(2)闭经时间≥6个月。(3)两次(间隔1个月以上)血FSH>40 mIU/ml。POF常见病因包括基因突变、染色体异常、免疫紊乱、医源性因素、环境损伤等,仅10%~15%的POF能明确病因[3]。荨麻疹患病率为0.5%~5%,持续6周以上称慢性荨麻疹,许多自身免疫性疾病如自身免疫性甲状腺疾病、多肌炎、系统性红斑狼疮(SLE)等都可能发生慢性荨麻疹[4]。80%的患者10年内会出现甲状腺疾病[5]。该患者慢性荨麻疹患病2年后出现Graves病,与上述文献描述一致。

自身免疫功能紊乱可导致POF。Grossmann等[6]发现,40.4%的POF患者至少确诊1种自身免疫性疾病,如桥本甲状腺炎、SLE、类风湿性关节炎、克罗恩病等。有研究报道,SLE患者FSH水平升高,雌激素、孕激素水平下降,POF的发生率明显高于正常女性[7]。人类卵巢是免疫系统攻击的目标,30%~67%的POF患者可检测到抗卵巢抗体,但POF的自身免疫因果关系很难追溯[8]。Ruggeri等[9]报道了1例诊断Graves病和慢性荨麻疹的36岁女性,经抗组胺药物治疗荨麻疹效果欠佳,而在应用抗甲状腺药物控制Graves病后荨麻疹症状能自行缓解,Graves病复发后荨麻疹症状也复发,在38岁出现POF、闭经。该患者的人类白细胞抗原(HLA)为单倍型异常、卵巢抗体阴性,Ruggeri等将该患者诊断为自身免疫性多内分泌腺病综合征(APS),并推测Graves病、慢性荨麻疹、POF的遗传背景是HLA的等位基因异常。因此,对于先发生慢性荨麻疹、再发生自身免疫性甲状腺疾病的患者需高度关注其他疾病如POF的发生。

自身免疫功能紊乱可导致机体发生多种疾病,POF可能是其中的一种结果。APS-2型的主要组分为Addison病、自身免疫性甲状腺疾病、1型糖尿病,与HLA的等位基因异常有关。本例患者慢性荨麻疹和Graves病的诊断明确,继发性闭经为免疫性POF,综合诊断为不典型APS-2。POF发生4~8年可能会出现Addison病,因此,本例患者需进行随访及治疗,尽早发现隐匿存在的其他疾病,如Addison病、1型糖尿病等。

青少年POF的治疗方案制定需从关注身体发育的药物治疗出发,配合心理干预治疗,可取得较好的治疗效果。青少年POF患者雌激素缺乏会导致第二性征发育不全,引发一系列生理及心理健康问题,患者常感到“绝望、震惊、困惑”。药物治疗应先模拟自然发育,采用小剂量雌激素递增方式治疗。身高未达预期身高前,推荐1/8~1/10的成人雌激素剂量[10],经皮注射雌激素效果更佳[11]。推荐起始剂量为0.012 5 mg/d,每6个月增加1倍,最大剂量为0.05 mg/d。治疗18个月后添加黄体酮。诱导青春期和乳房发育完成后,过渡到完全雌孕激素激素序贯疗法。近年来干细胞治疗POF也逐渐开展[12]。此外,POF患者骨质疏松风险比绝经后女性高[13],青少年POF患者尚需积极补充钙剂、维生素D,多参加户外活动。本例患者经过综合治疗后,子宫、乳房较治疗前有所增长,骨密度T值增加,患者的自信心明显增强,焦虑彷徨心理消除,身心健康明显改善,学习成绩稳定。

本例患者为罕见不典型青少年APS,疾病逐步发展,诊断由多学科联合进行,因此需综合考虑,及早诊断与干预,才能取得较好的治疗效果。本例患者为青少年POF,患者的身体及心理发育均不成熟,需同时进行身体发育及心理干预,多学科合作治疗,引导患者正常成长。我们将长期跟踪随访该患者,根据病情变化及患方意愿,及时调整、优化诊疗方案。

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