A20单倍剂量不足1例并文献复习

尹美娜，张东风，刘福娟

男，9岁，主因关节疼痛6周入院。6周前患儿双膝关节疼痛，伴晨僵，无肿胀，家长未重视。4周前出现发热，体温最高39.5℃，当地医院查血WBC 14.5×109/L，红细胞沉降率52 mm/h，给予“阿莫西林克拉维酸钾”静脉滴注，治疗3 d，患儿体温正常，膝关节疼痛加重。1周前患儿双膝关节肿痛。2 d前出现双肘关节肿痛活动受限。关节超声：双侧膝关节髌上囊滑膜增厚，左侧膝关节髌上囊积液，双腕关节背伸肌腱局部腱鞘稍增厚；包绕左肘关节周围滑膜增厚，右肘关节少量积液。患儿第2胎第2产，出生体质量3.0 kg。既往反复口腔溃疡病史(每年发病5～6次)，疼痛感时轻时重，自行外用药物(具体不详)，持续3～4 d可愈合。近1年患儿肛周反复溃疡，外用药膏(具体不详)，3～5 d好转，无外生殖器溃疡，大便3～5次/天，外观正常，患儿母亲有反复口腔溃疡病史，未就医。体格检查：T 37.3℃，P 98次/min，R 22次/min，BP 106/60 mmHg，身高128 cm,体质量22 kg，BMI 13.4 kg/m2。颈部及腹股沟触及数个肿大淋巴结。口唇、甲床稍苍白，左颊黏膜可见2个小溃疡；腹软，肝肋下1 cm，脾肋下2 cm可触及，质软边锐，无压痛。双膝、双腕、双肘关节，屈曲及伸展受限，颈部后仰及左右旋转受限。查血常规示WBC 10.5×109/L，N 82.1%，Hb 89 g/L，PLT 519×109/L；CRP 88.24 mg/L；便常规WBC 6～9/HPF，RBC 3～5/HPF；便钙卫蛋白>1 800 μg/g(<200 μg/g)；慢性炎性肠病谱、皮肤针刺试验阴性。红细胞沉降率114 mm/h；IgA 5.68 g/L，IgG 16.57 g/L；RF 13×103U/L，肝肾功能、ASO、抗ds-DNA抗体、ANA、CCP、HLA-B27、ANCA均正常。腹部超声：肝脾大、实质回声稍增多；升结肠肠壁增厚，回声减低并周围系膜水肿；双侧腹股沟区及颈部淋巴结稍大。骨髓穿刺：粒系比例增高。给予康复新漱口及萘普生口服。住院期间患儿反复腹痛，大便次数多，便培养未见异常；胃肠内镜：多发性溃疡，病理示轻度慢性胃炎，轻度慢性肠炎。患儿关节疼痛明显，给予口服塞来昔布，静脉滴注甲泼尼龙琥珀酸钠，关节疼痛部分缓解，但胃肠道症状缓解不明显，加用生物制剂(英夫利西单抗)。抽取患儿和其父亲血液进行基因测序，结果示患儿TNFAIP3基因exon2～9杂合缺失，HGMD数据库未见文献报道。患儿父亲qPCR结果提示无变异，由于未收集到患儿母亲样本，未行qPCR验证。诊断为A20单倍剂量不足，与患儿临床表型一致。经治疗，患儿关节肿痛、腹痛消失，大便次数正常，口腔溃疡愈合后出院。随访患儿无异常，现定期输注英夫利昔单抗。

讨 论A20单倍剂量不足(haploinsufficiency of A20，HA20)病因不明，为常染色体显性遗传, 由肿瘤坏死因子α诱导蛋白3(tumor necrosis factor α-induced protein 3，TNFAIP3)基因突变导致的一种罕见早发性自身炎性反应及自身免疫性疾病，2016年Zhou等[1]首次报道。其具有发病年龄早、有家族性特点，通常认为是一种罕见的单基因自身炎性反应性疾病(autoinflammatory disease，AID),临床表现异质性强，大部分以早发口腔、生殖器及胃肠道溃疡，表现类似白塞病，实验室检查无特异性抗原、特异高滴度抗体及致敏T淋巴细胞产生[2]，需全外显子辅助诊断该病。至2019年9月我国报道HA20病例共13例[3]，大部分HA20患者TNFAIP3基因为无义突变或移码突变，少部分存在错义突变[4],未见外显子缺失的报道，本例患儿以关节炎为突出表现，且功能活动障碍进行性加重，同时具有HA20最常见的消化系统溃疡，基因检测提示2～9外显子缺失，有待于临床进一步积累经验。结合HA20的发病机制，导致其兼有自身免疫病和自身炎性反应性疾病的多种表现。HA20 最为常见的临床表现为口腔、生殖器溃疡，周期热和消化道症状，皮疹和关节炎有报道，少部分患者还有肝脾大、眼部受累(葡萄膜炎)等临床表现，合并桥本甲状腺炎亦常见。实验室检查主要为炎性指标(红细胞沉降率、CRP等)明显升高，免疫球蛋白、补体、淋巴细胞无明显异常，低至中度自身抗体滴度升高。临床中若遇到反复口腔及生殖器溃疡、假性毛囊炎样、结节性红斑等皮疹、葡萄膜炎、中枢神经系统改变等，应注意HA20与白塞病、炎性肠病相鉴别。因HA20起病年龄更早，多有家族史，部分患者可有低滴度的自身抗体阳性、关节炎等表现，有家族史的桥本甲状腺炎也应该受到足够重视，尽快行基因检测，明确诊断。

HA20近年逐渐被认识，目前尚无治疗规范，主要采用糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂。因HA20系A20对核因子κB通路的负调控作用减弱，导致核因子κB通路介导的促炎细胞因子表达增多，糖皮质激素治疗有效，但不良反应需高度重视。免疫抑制剂效果差异大，应根据患者病情、经济状况等考虑。

可优选新型生物制剂肿瘤坏死因子拮抗剂或IL-1受体拮抗剂，对抑制全身炎性反应有临床疗效[5]。目前HA20的治疗仍缺乏临床经验，存在较大的难度，需不断积累临床经验。