以不明原因发热为主要表现的淋巴瘤患者44例临床特征分析

汤影子，刘慧敏，郭建琼，夏杰

2017年全国发热待查诊治专家共识将不明原因发热(fever of unknown origin，FUO)定义为：发热时间持续3周以上，体温≥38.3℃，经住院详细检查1周后仍不能明确诊断者[1]。已知可引起FUO的病因达200多种，涉及多学科、多系统，因缺乏特异性临床表现及实验室检查阳性结果，是临床上常见的疑难病症。常见引起FUO的病因包括感染性疾病、非感染性炎性疾病、恶性肿瘤性疾病等。在肿瘤性疾病中，淋巴瘤是引起FUO的最主要原因，且往往病程长、确诊比较困难。现总结以FUO为主要表现的淋巴瘤患者临床特征，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 收集2014年1月—2020年11月陆军军医大学第一附属医院确诊为淋巴瘤的成人FUO患者44例，均符合FUO诊断标准[1]；病理诊断参照2016年世界卫生组织提出的淋巴瘤分类标准[2]。其中男33例，女11例，年龄18～75(45.3±16.1)岁，体质量46.1～82.2(61.3±13.7)kg,所有患者均无家族淋巴瘤病史。

1.2 临床表现 除发热以外，其他常见症状包括乏力35例(79.5%)，体质量减轻24例(54.6%)，肌肉关节痛11例(25.0%)，畏寒寒战9例(20.5%)，咳嗽咯痰7例(15.9%)，咽痛6例(13.6%)等；最常见的体征为淋巴结肿大15例(34.1%)，分别位于颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟区，合并皮疹9例(20.5%)，合并肝脾大7例(15.9%)。

本组患者热程中位数为6周(3～90周)，热程3～4周者13例(29.5%)，5～13周者24例(54.6%)，≥14周者7例(15.9%)；表现为低热及中等程度发热23例(52.3%)，高热患者21例(47.7%)；热型分布：稽留热1例(2.3%)，弛张热1例(2.3%)，间歇热3例(6.8%)，不规则热39例(88.6%)。

1.3 实验室检查 血常规检查：白细胞计数降低16例(36.4%)，血红蛋白降低14例(31.8%)，血小板降低14例(31.8%)，两系以上降低15例(34.1%)；肿瘤标志物异常15例(34.1%)，主要为CA125及CA199升高；丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高28例(63.6%)；总胆红素升高9例(20.5%)；肌酐水平升高3例(6.8%)；乳酸脱氢酶(LDH)升高26例(59.1%)；铁蛋白升高18例(40.9%)；降钙素原(PCT)升高17例(38.6%)；C-反应蛋白(CRP)升高29例(65.9%)；红细胞沉降率升高29例(65.9%)；血清球蛋白升高20例(45.5%)；EB病毒PCR荧光检测阳性7例(15.9%)；骨髓涂片见不明分类细胞/淋巴瘤细胞16例(36.4%)。

1.4 影像学检查 所有患者均行18F-脱氧葡萄糖正电子发射断层显像/计算机体层扫描(PET/CT)，其他常用影像学检查包括腹部彩色超声、心脏彩色超声、胸腹部CT、磁共振成像、全身骨扫描等。常见的影像学异常包括脾大25例(56.8%)，肝大20例(45.6%)，纵隔淋巴结肿大15例(34.1%)，腹腔淋巴结肿大20例(45.6%)，腹膜后淋巴结肿大11例(25.0%)，腹腔积液4例(9.1%)，胸腔积液3例(6.8%)等。本组病例PET/CT SUVmax平均值为8.62±4.95，其中2～4者6例(13.6%)，>4～8者21例(47.7%)，>8者17例(38.6%)；摄取值最高的部位分别为淋巴结25例(56.8%)，脾脏5例(11.4%)，骨骼10例(22.7%)，肝脏2例(4.5%)等。

1.5 病理类型 霍奇金淋巴瘤4例(9.1%)，非霍奇金淋巴瘤40例(90.9%)；B细胞淋巴瘤7例(15.9%)：包括弥漫大B细胞淋巴瘤3例(6.8%)，滤泡性B细胞淋巴瘤2例(4.5%)，伯基特淋巴瘤1例(2.3%)，未分型1例(2.3%)；T/NK细胞淋巴瘤33例(75.0%)：包括外周T细胞淋巴瘤10例(22.7%)，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤6例(13.6%)，ALK阴性的间变性大细胞淋巴瘤2例(4.5%)，ALK阳性的间变性大细胞淋巴瘤3例(6.8%)，皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤2例(4.5%)，脾脏T细胞淋巴瘤1例(2.3%)，侵袭性NK细胞白血病2例(4.5%)，NK细胞淋巴瘤5例(11.4%)，未分型2例(4.5%)。

1.6 误诊情况 本组病例最终确诊与初步诊断不符合者23例(52.3%)，其中初诊为结核病并行诊断性抗结核治疗7例，初诊为细菌感染性发热(包括肺部感染、脓毒症等)并予以广谱抗生素治疗12例，初诊为病毒性感染2例，初诊为结缔组织病并予以激素治疗2例。

1.7 诊断及鉴别诊断 本组患者均经过组织活检病理诊断确诊，13例患者经过骨髓穿刺病理活检及骨髓免疫组化、染色体检查等确诊，9例通过淋巴结穿刺活检诊断，18例通过淋巴结活检诊断，2例通过皮肤活检诊断，1例通过骨骼活检诊断，1例通过肝活检诊断。主要的鉴别诊断包括脓毒症、肺部感染、结缔组织病及结核病。

1.8 治疗及预后 44例患者按照Ann/Arbor分期(Cotswolds修订)标准，Ⅰ期1例(2.3%)，Ⅱ期2例(4.5%)，Ⅲ期24例(54.6%)，Ⅳ期17例(38.6%)。按照国际预后指数(IPI)分组，中/高危及高危组39例(88.6%)，低危及低/中危组5例(11.4%)。39例患者在住院期间接受联合化疗，其中15例患者在后续治疗期间死亡；5例患者因病情危重、进展迅速，确诊后未接受联合化疗即死亡。

2 讨 论

发热在临床上十分常见，且常是首发甚至是唯一症状。在可能引起FUO的肿瘤性疾病中，淋巴瘤是最主要原因[3]。淋巴瘤引起发热的原因主要有以下几方面：(1)肿瘤细胞和单核巨噬细胞产生的细胞因子(如白介素-1、白介素-6、肿瘤坏死因子、干扰素等)作为内生致热源作用于体温调节中枢而引起体温升高[4]；(2)肿瘤细胞侵犯骨髓或脾脏，引起全血细胞减少及免疫缺陷，使各种机会性感染增加而发热；(3)淋巴瘤细胞侵犯中枢神经系统导致中枢性发热。以FUO为主要表现的淋巴瘤临床症状缺乏特异性，热型无规律，本组44例淋巴瘤患者中39例表现为不规则热，从热型上也难以总结规律，可能与使用抗生素、非甾体类解热镇痛药及激素等综合因素有关。最常见伴随症状为乏力、体质量减轻及肌肉关节痛，抗感染治疗往往不能缓解发热及其他伴随症状，但激素及非甾体类解热镇痛药有效，这也是淋巴瘤患者被误诊为结缔组织病的重要原因。本组患者最常见体征为浅表淋巴结肿大、皮疹及肝脾大，合并浅表淋巴结肿大患者需与淋巴结结核、组织坏死性淋巴结炎等疾病相鉴别。在本组误诊为结核病的7例患者中，5例合并有浅表淋巴结肿大，但淋巴结穿刺活检未能确诊，最后经淋巴结活检证实；合并皮疹及肝脾大患者需与结缔组织病、特殊病原体感染(如黑热病、组织胞浆菌病)相鉴别，通过骨髓涂片检查可以初步排除特殊病原体感染。

本组病例常见的实验室指标异常包括血象降低、炎性指标升高，淋巴瘤患者血象降低较为常见，如合并噬血细胞综合征更提示预后较差[5-6]。文献报道LDH在淋巴瘤早期诊断和预后判断中有价值，而CRP、铁蛋白及PCT检测有助于鉴别感染性与非感染性发热[7-11]，但本研究纳入病例资料有限，需扩大研究以进一步探讨炎性指标在区分肿瘤性及非肿瘤性FUO患者中的诊断价值。

FUO患者应常规行骨髓穿刺和活检，文献报道[12]，骨髓检查可见不明分类细胞患者中伴随脾大、合并EB病毒感染、诊断为恶性肿瘤者较骨髓未见不明分类细胞患者所占比例更大，而未见不明分类细胞患者多为良性疾病。本组淋巴瘤病例中36.4%患者骨髓涂片可见不明分类细胞/淋巴瘤细胞，提示骨髓检查未见不明细胞患者不能因此排除淋巴瘤，可能存在疾病早期淋巴瘤细胞尚未入髓等情况，必要时需加做免疫组化、染色体等检查协助诊断。

18F-FDG PET/CT显像是18F-FDG功能代谢图像与CT解剖结构图像的结合，不仅可以显示葡萄糖高代谢灶的功能状态，而且能精确地显示微小病变，相比单独PET检查或CT检查，PET/CT能一次性完成全身扫描，早期发现病灶，且可对常规影像学检出的病灶加以定性，具有良好的敏感度、特异度和准确率[13-15]。此外有文献报道PET/CT对于淋巴瘤的分期、疗效评价和预后评估有意义[16]。本组淋巴瘤患者PET/CT SUVmax平均值显著升高(>8)，提示PET/CT SUVmax明显升高的FUO患者应高度怀疑淋巴瘤诊断，如影像学检查无法区分肿瘤、结核或炎性病灶，宜尽早行组织活检[17]。

本组所有淋巴瘤患者均经过组织活检病理确诊，但部分患者可能通过一次活检尚不能明确诊断，或存在病理组织样本获取困难等问题。有报道指出，对于长期发热高度怀疑淋巴瘤患者，即便其没有明显皮损表现，通过随机皮肤组织活检仍然有助于提高血管内B细胞淋巴瘤的诊断率，活检取材需包括至少3个部位，分别为双侧大腿上部及腹部[18]。

淋巴瘤是能够引起FUO的一大类疾病，确诊较为困难，临床上应予以重视。以FUO为主要表现的淋巴瘤患者临床症状及体征缺乏特异性，需与感染性发热、结核病、结缔组织病等相鉴别。如经足疗程抗感染治疗效果欠佳患者应怀疑该诊断，并尽早行骨髓穿刺活检、PET/CT及组织活检以确诊。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

汤影子：实施研究过程，资料搜集整理，论文撰写；刘慧敏、郭建琼：资料搜集整理，分析数据，论文修改；夏杰：课题设计，论文审核及修改