胎儿先天性心脏病治疗的现状与展望

欧春梅 综述 蒋立虹 审校

（云南省第一人民医院 心外科，云南 昆明 650032）

先天性心脏病（congenital heart diseases，CHD）是指婴儿出生时就伴随的心脏或大血管解剖结构或功能异常，平均发病率约8‰，已成为出生缺陷首位[1]。虽然大部分CHD 在胎儿时期不会对生命构成威胁，但部分严重心脏畸形可呈进行性发展，造成不可逆的心血管损害。在2011年，美国公共卫生服务部在各州新生儿的普查中，每1000 例中就有2 例复杂先天性心脏病（CHD） 发生，这部分婴儿在生命最初几周或几个月就有较高发病和死亡风险[2]。在巴西一项回顾性研究中，2215 名儿童中119 名被诊断出CHD，发病率为5.3%，其中60.5%的病例被认为是复杂或危重的CHD[3]。目前研究表明一些单纯或病情较轻的CHD 患儿可在出生后自愈或行外科手术和介入治疗，效果明显。本文则着重于对严重影响心室功能及心室发育的心脏异常在胎儿期的治疗方式进行相关探讨。

1 胎儿CHD 的产前检查

随着产前检查技术革新、超声诊断仪器精进、人群产检意识增高，在孕早期便可获取较清晰的心脏解剖图像，CHD 诊断率可达45%[4]。综上所述，产前诊断及干预可改善某些CHD 在围产期的发病率或死亡率。在欧洲一项调查中，为1990年-1993年779 例无染色体异常的心脏畸形胎儿进行的超声扫描，检测出107 例（13.7%） 患有CHD；检测灵敏度从50% （如左心发育不良和单心室）到5%（如室间隔和房间隔缺损） 不等[5]。威斯康星州儿童医院对2007年-2013年间门诊CHD 患儿的产前诊断者与产后诊断者进行比较，发现产前诊断率从2007年的44%提高到2013年的69%[6]。随着产检技术十几年的发展，如今已经可以持续监测宫内CHD 的进展情况，以确定哪些胎儿需要特殊干预。随着国内二胎政策开放，更多妇女对孩子的渴求增加，高龄高危孕产妇增多；由于经济状况的改善、生命观念的转变、国家政府政策改变、大病统筹计划及社会福利机构的帮助，使CHD 能够及早发现、及时治疗[7]。

2 胎儿CHD 的治疗原则及相关疾病

目前认为CHD 一旦发生必将在宫内继续进展，部分未及早诊断和干预的严重心脏畸形患儿，有很高的发病率和死亡率，包括器官衰竭和脑损伤、甚至宫内死亡或自发流产。一般胎儿期治疗需遵循以下几个原则[8]：(1)诊断明确，病变严重威胁胎儿生命安全；(2)胎儿期干预优于出生后干预；(3)技术上可行，副作用小；(4)对孕妇风险小。各项研究证明适时接受胎儿心脏干预可及早中断疾病进展，促进心肌发育，改善远期预后。胎儿心脏病学已经跨越了30 多年，目前胎儿期干预的疾病主要包括心律失常和严重心脏畸形两个方面[9]。其中导管为基础的宫内介入治疗将以下3 种心脏畸形干预时机大大提前，成功挽救部分产后无法存活的病例。目前胎儿CHD 治疗主要涉及以下几种疾病。

2.1 危重主动脉狭窄伴进行性左心发育不良综合征（aortic stenosis with progressive left ventricular hypoplasia syndrome，AS/HLHS）

在升主动脉形成严重阻塞后，左心室首先扩张，到妊娠中期左心室收缩较差时表现出生长不良；左心室梗阻时胎儿左心房压力高，最终导致肺血管损伤[10]。来自IFCIR[11]（国际胎儿心脏介入治疗注册中心）的数据显示86个AS/HLHS病例中手术成功率为81%，成功病例中有42.8%最终达到了双心室结局；结论认为当这些胎儿发展为左心发育不良综合征（hypoplastic left ventricular syndrome，HLHS）时，它们将成为宫内心脏干预的良好候选者。

2.2 肺动脉闭锁并室间隔完整（pulmonary atresia with an intact ventricular septum，PA/IVS） 伴进行性右心发育不良综合征（hypoplastic right ventricular syndrome，HRHS）

由于肺动脉瓣闭锁或缺如合并限制性房间隔缺损，引起右室高负荷导致右室心肌肥大、室壁增厚，心室充盈受到限制，最终可能导致胎儿水肿、心衰、甚至死亡流产[10]。有学者总结PA/IVS发生率并不高，但其存活率较低，有手术机会的患者仅占比29%～33%[12-14]。在国内，青岛市妇女儿童医院已成功实施12 例手术，4 例胎儿足月娩出；数据显示，患者术后双心室修补率为40%～70.4%。多项研究总结干预时间为26+2～29 周，但目前大部分研究都是单个病例报道，最佳评价指标仍需要参考大样本长期研究[15]。

2.3 左心发育不良综合征（HLHS） 合并完整或限制性房间隔

当心房分流严重受限时，肺静脉血液回流受，致肺静脉压升高，最终导致肺血管病变。必须及时通过打造房间隔缺口来缓解左房压力，才能使肺血管重塑并维持正常的生长发育[10]。2018年国内首次引入该技术，虽然手术操作成功，但随访结果却不满意。目前国内外统计发现房间隔造口术成功率在85%左右，但美国波士顿儿童医院研究认为房间隔造口＞3mm 胎儿氧饱才能得以改善，受穿刺针限制球囊直径多为2～4mm，因此该手术的实际效果要大打折扣[16]。

2.4 心律失常

胎儿心律失常并不常见，也可能构成死亡风险，目前通过胎盘或直接胎儿药物治疗可使宫内的胎儿心脏复律。Silva，IS 报道过在宫内疗法中使用地高辛的室上性阵发性心动过速，药物干预成功[17]的案例。Oztunc，Funda 等人对15 例心律不齐的胎儿给予宫内药物治疗，结论显示心动过缓、水肿性胎儿效果较差，但异位搏动的胎儿通常预后良好[18]。

3 目前治疗方式

3.1 胎儿心脏介入手术（fetal cardiac intervention，FCI）

目前已有报道的胎儿介入手术包括：(1)主动脉瓣成型术；(2)肺动脉瓣成型术；(3)卵圆孔扩张术/ 房间球囊隔造口术和支架置入术。Doff B.McElhinney 报道的11 例胎儿肺动脉瓣成形术中7例成功，没有胎儿死亡或重大并发症，也没有孕产妇并发症[19]。IFCIR 的数据显示房间隔球囊成型术成功率为85%，支架置入术约65%的成功率[20]。上述案例已证实如今的技术可以对CHD 胎儿实施宫内介入治疗，但没有文献对长期疗效及生命质量表示肯定。FCI 现在处于技术发展早期，仅作为一种姑息治疗作用于大部分病患[21]。

3.2 产时子宫干预

因为产时胎儿心脏手术技术要求较高，目前国内外对于研究极少，其需要在保证母亲平安的前提下，要尽可能的在分娩后将胎儿循环转换成个体循环。在为一位妊娠30 周孕妇，胎儿确诊为HLHS-IS/NIS 实施宫外分娩治疗（extrauterine delivery treatment，EXIT）干预，虽然在技术上成功，但患儿术后10d 死于严重全身炎症反应。结论认为当需要行胎儿心脏直视手术时，可使用EXIT 策略，将其作为从母体-胎盘循环中分离出来之前，血液动力学保护胎儿的一种方法[22]。

3.3 体外循环下胎儿心脏手术治疗

胎儿体外循环对胎盘功能和胎儿心脏功能影响较高，在现有胎盘和心脏保护措施下胎儿体外循环安全转流时间较短。Xiao-bing Liu 报道11 例成功手术的胎羊在术后都出现代谢性酸中毒，脐动脉的脉搏指数和阻力指数显着增高，虽手术结果不理想，但成功建立胎羊模型[21]。FEI XIAO 等人以脐带和升主动脉夹闭使膜氧合成为唯一的氧合器适用于六只妊娠中期的单胎母羊，结论认为该模型在心脏停搏后，能够为胎儿进行适当的全身灌注，有效地从体外循环系统中断流以及旁路恢复正常的胎盘气体交换[22]。在绵羊模型中定义的胎儿心肌功能障碍，胎盘功能障碍和保护机制可能对人类胎儿心脏手术有重要意义[22]。

3.4 胎儿镜下心脏干预

此技术操作复杂，需要镜子进入子宫羊膜腔，胎儿体位固定，胎儿食道超声放置，胎儿心脏暴露外科手术等高难度操作。在2006年Arielle Mizrahi-Arnauda[23]报道了一例因水肿胎儿在胎儿镜下行主动脉瓣扩张手术。但是在术中孕妇便出现心悸、呼吸困难等症状，最后选择紧急剖腹产，但婴儿出生后13d 就死于败血症。因为此技术为侵入性操作，宫内感染、胎膜早破、早产的风险较高，目前文献报道较少。

4 小结

如今胎儿心脏干预已在国内外开展，CHD 患儿可在专门的分娩中心进行，并且在生命前30d进行手术或导管干预[5]。但在病例选择上存在很多争议及不确定性，还缺乏一些动物实验及大样本临床研究，对手术时机、手术指征及远期预后进行全面评估，完善适应症的纳入标准。在CHD 诊断率不断提高和治疗技术进一步发展的趋势下，多中心的深入交流和合作学习对技术创新更为高效且安全，有望为CHD 患儿提供一个行之有效的解决方案。