新形势下运动损伤特点及细胞生物治疗的应用前景和挑战

蒋 青，张 雨

(南京大学医学院附属鼓楼医院骨科，运动医学与成人重建外科，国家骨科与运动康复临床医学研究中心分中心，南京 210008)

新时期的我国社会环境下，全民健康、全民运动呈现出尤为繁荣的景象，这得益于政府的倡导和基础设施的同步搭建。新的运动热潮的到来，同时也带来了新的运动风险，健康运动知识的储备并没有为运动健康做好准备，运动意外损害事件频频出现，涉及人群也更为广泛。在全面建成小康社会和新的经济建设环境下，意外损害的治疗受到多方面因素的影响，如患者年龄、职业、医疗资源、周围社会环境等，传统的治疗方案可能很难满足个性化的需求，被动等待自愈或需要付出较大代价的开放手术治疗已不再是当今康复观念所能接受的，积极主动实现更快、更好的组织再生与修复，恢复全部的生理功能才是人们所期待的。处在信息化时代，各个学科相互交融碰撞，生物医学在其他学科的技术支持下获得了较快的发展，损伤组织的完整修复与再生在基础研究和临床应用中均已获得了满意的成效，为主动康复带来了曙光，同时也遇到了新的挑战。本文就新时期、新环境的运动损伤特点及最具希望和期待的细胞生物治疗做简要论述，为运动医学再生与修复领域提出一些思考。

1 新时期、新环境下运动损伤的特点

在“健康中国2030”战略理念引领下，人们的健康意识逐渐增强，更加积极、主动地参与健康运动，使得近年来我国健康运动事业迅速发展。但是，“运动风险”系统性理论研究的缺失，健康运动知识的普及教育滞后，导致运动过程中的意外损伤事件层出不穷，一定程度上，健康运动把人们带入了健康风险之中，运动损伤性疾病也不再是运动员的专属名词，新时期、新环境下的运动损伤性疾病呈现出了新的特征。首先，健康运动涉及的年龄段更加宽泛，全国有4.1亿20～70岁以上的城乡居民参与过体育锻炼，其中约50%的20～29岁的城乡居民愿意参与到体育锻炼当中，在所有人群中占比最高，另外，70岁以上的居民参加率也明显上升[1]。其次，损伤疾病也更为多样，涉及组织包括肌肉、肌腱、韧带、关节软骨、半月板，甚至还有骨折，损伤可累及单一组织，但以多发伤为主，受伤机制较为复杂，例如，超过80%的前交叉韧带损伤患者合并不同程度的膝关节半月板损伤，几乎所有患者均伴有股骨内髁软骨下骨髓水肿[2]；在膝关节急性损伤中，多个韧带损伤约占1/3[3]。第三，运动损伤的治疗策略变异性较大，不同年龄段患者的同一种损伤，或者同一年龄段不同损伤性疾病，或者相同年龄段相同疾病但因患者对康复水平的要求不同等原因而导致治疗策略不同，例如普通人群与专业运动员对同一损伤性疾病在康复时间、康复达到水平上的要求不同，职业运动员需要以最小的代价获得最快、最高水平的康复，以保障职业生涯顺利进行。

2 健康理念的更迭对运动损伤治疗的影响

在全面建成小康社会后，生活水平的普遍提高为人民群众积极参与到健康运动中提供了经济基础和物质条件，人们有了更多的时间投入健康运动。据统计，2017年中国健身市场总量达1 400亿元，且每年以近30%的增长率逐年上升[4]。同时，随着健康运动商业化市场规模的扩大，媒体舆论的导向，健康运动趋向于向健美健身方向发展。健美健身不同于普通运动，其主要通过力量、速度、耐力、灵敏和柔韧，超负荷、超补偿，实现肌肉的强壮和体形的匀称，这在年轻群体里最为突出。但是，这些训练方法使用不当或过度训练均会更容易导致肌肉拉伤、韧带撕裂、腰椎间盘突出或椎体滑脱，甚至撕脱性骨折等运动损伤[5-6]。

3 医疗技术变革带动下运动损伤治疗的革新

随着新时期运动损伤呈现的新特点，以及运动损伤治疗理念的更迭，人们对运动损伤的治疗策略提出了个性化的需求。运动损伤治疗的常规方法包括物理、化学药物或外科手术治疗[7-10]，物理治疗包括制动、冷疗、热疗、消肿及微能量治疗(如超声波、红外线、磁疗等)，化学药物治疗主要以非甾体类消炎止痛等对症治疗为主，其目的是降低进一步损害加重，缓解不适症状，为机体自我修复提供一个良好的内在和外在环境，最终的修复效果根据损伤的严重程度而不同，结局也有很大的不确定性。如果损伤较重，可能需要外科手术干预才能恢复损伤组织的结构连续性和完整性，以使治疗结局获得更大程度的保障。早期的手术干预以开放为主，如切开膝关节进行半月板损伤的缝合、前交叉韧带的重建、打开肩关节修复撕裂的肩袖等[11-13]，但是，开放性手术在恢复损伤组织结构完整性的同时也带来了新的创伤，患者术后康复较慢，术后并发症较多，如切口感染、关节粘连而活动受限等，使最终治疗效果大打折扣，患者满意率下降。在其他学科的发展驱动下，关节镜技术应运而生，拉开了微创外科的帷幕。关节镜在韧带的修复、重建，关节软骨的修复，关节内骨折的固定等具有明显的优势，手术操作创伤小，治疗更加精细，恢复快，患者满意度高[14-16]。特别是对于运动员人群及骨骺未闭的青少年患者，关节镜技术的优势更为突出，创伤小可避免破坏骨骺，运动员术后康复快，能够更快地回归训练，这对运动员的职业生涯是至关重要的[17]。

不论是物理、化学或是开放和微创外科治疗手段，其治疗机制仍旧是辅助机体更好地实现自我修复，属于被动的修复，而非主动实现损伤组织的再生与修复。随着细胞、分子生物科学的发展和进步，人们对机体的再生与修复机制的深入挖掘，依附于细胞、分子活性物质的再生医学蓬勃发展，并获得了可喜进步。在运动医学领域，再生医学解决了许多传统临床手段所难以克服的难题，如关节软骨的再生、半月板的再生、肌腱或韧带的修复及腱骨愈合等[18-20]。再生医学的组成要素主要包括种子细胞、细胞因子及生物材料三大部分，再生医学的目的是利于其中一部分或将几部分联合对损伤组织进行完整修复或替代，最终实现生理功能的再生，恢复损伤前的运动水平。

4 细胞生物治疗开启主动修复

4.1 细胞移植治疗运动损伤

根据细胞原始程度可分为成体细胞、间充质干细胞和胚胎干细胞，目前应用于临床治疗运动损伤性疾病的以成体细胞和间充质干细胞为主，胚胎干细胞因受到伦理限制尚处于基础研究阶段[21-24]。成体细胞的选择根据损伤组织的不同而不同，软骨损伤时，多通过非负重区获取适量软骨组织，在体外扩增培养足量的软骨细胞后进行自体细胞移植术，从而获得软骨再生，这一技术最早于1994年由Brittberg等[25]报道了其临床应用效果，被称为第一代软骨移植，后经过不断发展，从第一代的在软骨损伤区域注射软骨细胞悬液，到第二代的应用凝胶包裹软骨细胞黏附在缺损区，到第三代的将软骨细胞种植在三维立体基质支架中构建组织工程软骨，又称为基质诱导的自体软骨细胞移植，再到第四代的将软骨细胞种植在脱细胞软骨细胞外基质取向性的仿生支架中构建组织工程软骨[26-29]，新生组织在细胞学、组织学和生物力学方面逐步与透明软骨相靠近。

间充质干细胞具有自我更新和多项分化潜能，其来源广泛、免疫原性较低，因此被广泛应用于各种组织的修复与再生中[30]。常用的间充质干细胞包括骨髓间充质干细胞、脂肪间充质干细胞、滑膜间充质干细胞、脐带间充质干细胞等，不同来源的干细胞具有不同的特点，如骨髓间充质干细胞来源于自体，不会引起免疫排斥反应，脂肪间充质干细胞来源丰富，滑膜干细胞具有更好的成软骨分化潜能，脐带间充质干细胞无供体损害等[31-34]。考虑到细胞治疗的安全性，临床所用的干细胞一般不经过体外诱导分化或基因修饰等处理，在体外经过分离或简单扩增后以静脉注射或局部注射途径给药。大多数临床研究表明，间充质干细胞在治疗软骨损伤、韧带或肌腱损伤以及腱骨愈合方面均可明显缓解疼痛和改善功能，获得更好的组织学方面的肌腱、韧带修复，减少瘢痕愈合，促进腱骨愈合，但对于是否能获得软骨再生，以往的临床报道存在较大争议[35-36]。

间充质干细胞在运动损伤中的应用较为广泛，但对于其具体作用机制尚缺乏明确的研究报道。间充质干细胞具有多项分化潜能、免疫调节、抗炎等作用[30]，被运输到机体内后，可能分化为特定的细胞，发挥替代损伤细胞的功能，或是到达损伤部位，通过炎性调节作用改善局部微环境，为正常细胞的增殖提供前提条件，或是在局部微环境作用下，通过分泌细胞生长因子启动周围组织细胞的自我修复能力，来实现组织的再生与修复。由于机体组织损伤后局部微环境发生变化，损伤和修复在不同时期处于不同程度的交错变换，干细胞在这种复杂的微环境下，其多重生物学效应可能交错进行，最终实现损伤组织的修复与再生[37]。但上述这些猜测还需要更先进的科研技术作为支撑，进行深入的探究并加以证实。

4.2 细胞因子及外泌体治疗运动损伤

细胞因子及外泌体是来源于细胞、具有一定生物活性、产生特定生物效应的外分泌物质[38-40]。与细胞不同的是，细胞因子及外泌体不具备免疫原性，可以作为一种介质传递生物信号，作用于受体细胞，促进损伤组织的修复和再生，而自己不能直接再生组织替代损伤组织。有研究发现，骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein 2，BMP-2)可以促进肌腱细胞合成和分泌胶原纤维，促进肌腱再生并减少组织粘连[41]。外泌体是细胞分泌的磷脂双层膜囊泡，包含了复杂RNA和蛋白质的小膜泡，广泛存在于体液中，在细胞间发挥传递信息的作用，在组织生理或病理过程中发挥重要作用，被认为是一种新的治疗策略[42]。干细胞外泌体能够抑制细胞凋亡，促进细胞增殖、迁移，增强肌腱干细胞向肌腱细胞分化[43-44]。另外，干细胞外泌体能够调节血管生成，调节免疫反应和肌腱细胞外基质的合成[45-46]。细胞因子或干细胞外泌体均是细胞的产品，能够进行生产，作为产品进行储存和运输，不具有免疫原性和伦理方面的限制，具有广阔的应用前景。

总之，新时期新形势下，运动损伤性疾病的发病呈现新的特点，涉及人群面更广，运动损伤性疾病的种类多样、病情复杂，受到环境、个人、社会或职业等因素的影响，患者对运动损伤的治疗也提出了新的需求，必须利用计算机科学、工程学、材料学、生物医学等多学科的联合交融，不断革新医疗技术，开创新的医学领域，丰富治疗方案，才能满足新时期人们对健康的个性化要求。特别是细胞生物治疗方面，由传统被动的辅助促进自体修复转变为主动地参与损伤组织的修复和再生，实现组织结构完整和生理功能的全部康复，是未来最具前景的治疗策略。但是，对于细胞生物治疗的具体作用机制，最佳实施方案，以及如何保障治疗过程的安全性和有效性这些问题，都亟待再生医学的研究和解答。