原发性胃淋巴瘤治疗进展>

詹梦娜，尹丽，许恬，薛珂，裴帅，胡新宇，陈洁，何侠，3>

(1.南京医科大学 附属肿瘤医院，江苏省肿瘤医院，江苏省肿瘤防治研究所，江苏 南京 210009；2.南京医科大学 第四临床医学院，江苏 南京 210000； 3.徐州医科大学，江苏 徐州 221000)

原发性胃淋巴瘤(primary gastric lymphoma，PGL)发病率低，根据世界卫生组织(WHO)的分类，弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B- cell lymphoma，DLBCL)和黏膜相关淋巴组织(mucosa associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤是该疾病的两种主要组织学亚型，具有不同的临床病理特征[1- 3]。世界各地PGL的发病率一直在增加，一些可能的危险因素，如免疫抑制、幽门螺杆菌(helicobacter pylori，Hp)感染、HIV感染、腹腔疾病、EB病毒等与其发病相关[4],但非特异性腹部症状(如腹部不适、恶心呕吐和体重减轻)往往导致诊断延迟[5]。尽管对这种类型的肿瘤已经有了更多的了解，且目前治疗方法多样，但由于PGL的异质性，在最优的治疗模式上还没有共识[6]。作者将对不同病理类型PGL的治疗进展作一综述。

1 胃DLBCL

原发性胃DLBCL具有高度侵袭性,治疗方法多种多样，但最佳治疗方法仍不清楚。因胃DLBCL从分子生物学和形态学上与结内DLBCL并无区别,所以其治疗方法遵循一般DLBCL的原则[7]。

1.1 手术

直到21世纪初，手术治疗胃部病变一直是达到治愈目的的标准方法。然而，随着非手术治疗的不断发展，以及不断报道术后并发症，如倾倒综合征、吸收不良综合征和生活质量下降，使根治性胃切除术治疗原发性胃DLBCL引发争议。一项在墨西哥的胃DLBCL临床试验比较了手术、手术+放疗、手术+化疗 或单独化疗的疗效和毒性，发现接受手术治疗并没有提高患者的完全缓解率和总生存(overal survival，OS)期，反而观察到严重得多的晚期毒性[8]。Selçukbiricik等报道了79例患者的回顾性研究，与保守治疗相比，手术没有提供生存优势[9]，所以手术目前是建议用于出现严重穿孔、出血或阻塞的患者的紧急治疗，以及作为姑息治疗[10]。但在Wang等[2]研究中却显示出手术治疗的优势，75例手术联合化疗患者和33例单独化疗患者的5年总生存率分别为80.1%和49.8%(P=0.046)。Lin等[11]研究显示，接受手术治疗的低风险患者(年龄<75岁，Ⅰ/Ⅱ期，有/没有化疗)可能受益于长期生存。因此，手术对原发性胃DLBCL的治疗价值尚需大样本的前瞻性随机对照研究进一步验证。

1.2 化疗与免疫治疗

化疗是原发性胃DBLCL的重要治疗方法。利妥昔单抗(rituximab)是对B细胞表面抗原CD20具有特异性的嵌合小鼠抗人CD20单克隆抗体，能够通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(antibody dependent cell—mediated cytotoxicity)消耗成熟的B细胞。它已被广泛用于治疗CD20阳性非霍奇金淋巴瘤，在惰性和侵袭性B细胞淋巴瘤中均可以作为单一药物或与化学疗法联合使用。大量临床研究[12- 13]表明，将利妥昔单抗添加到环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松龙(CHOP)化疗中形成R- CHOP方案，可改善无进展生存期(progression free survival，PFS)和OS期。因原发性胃DLBCL的治疗原则遵循一般DLBCL的原则，所以早期胃DLBCL大多研究采用6个周期的R- CHOP方案或3～4个周期的R- CHOP联合放疗，观察到可以获得持久的完全缓解，患者的5年OS期可以达到95%[14]。但目前在胃DLBCL中CHOP方案是否一定劣于R- CHOP还没有定论，所以利妥昔单抗的价值仍存在争议。韩国的一项研究[15]显示，患者分别采用CHOP和R- CHOP方案治疗，但两组疾病完全缓解率及预后差异均无统计学意义。而Yang等[16]研究认为，化学疗法和利妥昔单抗的联合治疗优于单纯化疗或其他治疗原发性胃DLBCL的策略。

难治、复发仍然是临床面临的棘手问题，近些年来免疫治疗已上升为DLBCL的第5种主要治疗方式，各种突破性进展给胃淋巴瘤患者带来新的希望[17]，如曾辉等[18]发现肿瘤程序性死亡配体- 1(Programmed Death- Ligand 1，PD- L1)和B细胞活化因子受体在胃DLBCL的肿瘤组织中显著高表达且与分期及病理分型均有明显相关性。目前细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白- 4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen- 4)、程序性死亡受体- 1(programmed cell death1)和PD- L1已单独或与抗CD20抗体组合使用用于DLBCL的治疗[19]。Smith等[20]评估了先前未经治疗的DLBCL患者R- CHOP与PD- L1的组合，在30例先前未经治疗的DLBCL患者中，其客观缓解率为90%，包括77%的完全缓解率，2年PFS为83%，且无安全性问题。FDA还批准了两种嵌合抗原受体T用于复发和难治性B细胞淋巴瘤、Kymriah和Yescarta。有研究[21]发表了Yescarta的真实世界的数据，显示患者的最佳总体和完全缓解率分别为82%和64%，且安全性可控。免疫治疗方案的未来管理将更多地取决于患者的生物标志物，而不是组织学类型和亚型[22]。作为DLBCL的一种特殊类型，应积极探索原发性胃DLBCL特有的生物标志，这可能有助于发现对该疾病的更安全有效的治疗方法。

1.3 放疗

过去胃部病变较局限(直径<5 cm)的患者仅接受放射治疗，但由于全胃对放射线的耐受有限，即使在现代放疗技术下仍难达到局部根治性治疗剂量，所以如今放射治疗更多的是作为胃DLBCL的综合治疗方式之一。西南肿瘤小组(SWOG)0014研究[23]显示，R- CHOP结合放射疗法治疗早期胃DLBCL表现出良好的预后。一项来自韩国的回顾性研究[24]探索了R- CHOP化疗治疗原发性胃DLBCL的失败模式发现，以局部复发为主，尤其是在胃部，且与仅接受R- CHOP化疗的患者相比，接受局部胃部治疗的患者5年随访显示出明显改善的胃部控制(100%vs88.2%，P=0.044)，因此建议对于有不利预后因素的患者采用R- CHOP化疗并辅以局部治疗来治疗胃部病变。有研究人员[25]也报道了局部治疗对局部控制的益处，10年的随访结果显示接受巩固性放疗的患者实现了100%的局部控制(P=0.028)。胃淋巴瘤放疗的副作用在很大程度上取决于目标体积、治疗技术、总施用剂量和分级方案，所以目前很多研究在探索减少放疗剂量以减少急性和长期副作用。一项日本的研究[26]证明，对高度化学敏感的胃DLBCL患者可能不必使用超过30.6 Gy的放射疗法。Kelsey等[27]发现通过更有效的全身治疗(例如加用利妥昔单抗)和更精细的化疗反应评估(如PET- CT扫描)，放疗剂量有可能降至20 Gy即可以实现出色的局部控制。但最近的一项荟萃分析表明，化疗后完全缓解的患者不太可能从巩固放疗中受益[28]。一项大型回顾性研究也显示结外Ⅰ期DLBCL才可能受益于巩固放疗，免疫化学疗法结束时的PET可能有助于选择结外患者进行放疗巩固[29]。在欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南中，已经建议对患有大块疾病的老年患者和中高危年轻患者进行DLBCL的巩固放疗[30]，而在NCCN中则不太明确，所以放疗在胃DLBCL的作用还有待进一步研究。

1.4 抗Hp治疗

虽然Hp在胃DLBCL中的检出率不高，但部分文献报道抗炎治疗可以使胃DLBCL的完全缓解率达到80%[31]。一项多中心前瞻性研究一线采用抗生素治疗含有MALT成分的早期胃DLBCL的结果显示患者的完全缓解率为80%，8年总生存率可以达到90%[32]，Kuo等[33]研究还显示Hp相关的胃DLBCL往往具有较低的侵袭性和较高的化学敏感性，可能与Hp和毒素相关基因A蛋白表达密切，促使其在恶性B淋巴瘤细胞中表达和免疫交叉反应相关。

2 胃MALT淋巴瘤

2.1 手术

全胃切除既往是胃MALT淋巴瘤的传统治疗方法，但多灶性MALT淋巴瘤病例需行广泛的胃切除术，对生活质量产生很大影响。部分研究显示与保守治疗相比，手术治疗对MALT淋巴瘤OS期几乎没有影响。目前由于保留器官的治疗可以获得良好的长期效果，因此手术不再是治疗胃MALT淋巴瘤的一线治疗方法。

2.2 抗Hp治疗

胃MALT淋巴瘤与Hp感染密切相关，感染率可达70%～90%[34]。因此ESMO推荐胃MALT淋巴瘤需通过13C或14C尿素呼气试验、胃镜组织学、Hp血清学抗体或粪便Hp抗原检测来进行Hp检测[35]。自1991年以来，已经发现了慢性Hp感染与胃MALT淋巴瘤之间的关系，Hp根除治疗已被称为一线治疗，尤其是对早期、病灶比较局限、无淋巴结受累、无t(1∶18)基因改变的患者。根据指南，一般建议采用质子泵抑制剂与2～3种抗生素同时或依次组合7～14 d来治疗Hp感染。日本的一项前瞻性的研究[36]结果显示，Hp阳性的早期胃MALT淋巴瘤患者仅通过根除Hp可以达到86.6%的完全缓解率。法国一项基于胃MALT淋巴瘤的研究[37]也显示，有78%的局限期(ⅠE/ⅡE期)患者获得了完全缓解。即使在没有Hp感染迹象的胃MALT淋巴瘤病例中，根除Hp的治疗也可被视为主要治疗方法，但总体反应率低于Hp阳性胃MALT淋巴瘤病例。

2.3 放疗

一些Hp阳性的胃MALT淋巴瘤对根除Hp没有反应，并且少部分胃MALT淋巴瘤患者没有Hp感染的迹象，在这种情况下观察和等待、化疗、放疗均是可选择的方式。韩国的一项回顾性研究[38]显示，对根除Hp无反应或Hp阴性胃MALT淋巴瘤采用放疗，完全缓解率达到100%。日本一项研究[39]对局部胃MALT淋巴瘤采取中位剂量为30 Gy的放疗，10年以上随访结果显示所有患者在治疗后的内镜活检中均获得完全缓解，5年和10年OS期分别为92%和87%，且没有严重的晚期胃、肝、肾等脏器并发症。鉴于MALT患者的转归非常好，再加上30 Gy放疗后的优异结果，与胃DLBCL研究的方向相似，胃MALT淋巴瘤研究放疗已往降低放疗剂量、减少毒副作用方向发展。Pinnix等[40]评估了接受调强放疗的胃MALT淋巴瘤患者的预后，2年无局部治疗失败率是100%，2年总生存率为97%，与接受30～36 Gy的标准放疗剂量的患者相比，接受24 Gy降低的放疗剂量的患者在预后方面没有差异，完全缓解率为100%，没有观察到局部或远处复发。Schmelz等[41]研究也显示，25.2 Gy的降低放疗剂量被证明与36 Gy的标准剂量一样有效。

2.4 化学和免疫治疗

研究[42]表明，利妥昔单抗和口服烷化剂(苯丁酸氮芥、环磷酰胺)或嘌呤核苷类似物(克拉屈滨、氟达拉滨)的组合可以提高胃MALT淋巴瘤患者的疾病缓解率和生存率。对于具有大块肿瘤、组织学转化或国际预后指数不佳的的患者，应使用含有蒽环类药物的侵袭性化疗方案。苯达莫司汀也是年轻胃MALT淋巴瘤患者的良好选择[43]。随着对MALT淋巴瘤病因、病理及分子免疫机制更深入的探索，未来会出现更多的靶向及免疫治疗，如来那度胺、依布替尼单独或与利妥昔单抗联合使用，从而减少化疗的不良反应。

3 总结与展望

PGL仍然是罕见的病理类型，研究的未来在于治疗方案的发展，手术治疗已经不是首选，化疗和放疗等综合治疗的疗效在不断提高。虽然许多低级别的MALT淋巴瘤已经成功地使用抗生素及放疗治疗，但难治性或非Hp感染的患者显然需要进一步的干预。胃DLBCL的首选治疗方法是利妥昔单抗联合蒽环类化疗，化疗后胃巩固放疗以及根除Hp的作用值得进一步研究。但无论是胃MALT淋巴瘤还是胃DLBCL，如果病情已是进展期则均没有统一的治疗方案，化疗、放疗、免疫治疗和手术治疗的最佳应用需要进一步的研究。