基于中药新药临床试验中药安慰剂的使用探讨

吕祥，凌丽，夏英

上海中医药大学附属市中医医院国家药物临床试验机构，上海 200071

安慰剂是不含有对要观察的生理或病理现象有影响的成分，同时保持外观、颜色、气味、形状、重量等与试验药物保持一致。安慰剂效应是指患者相信自己会被这种药或方法治愈的强大信念对身体造成影响。采用安慰剂对照就是为了排除安慰剂效应，最大程度上真实反映药物的疗效及安全性。原则上，在符合伦理学的前提下，应用安慰剂对照的临床试验数据，进行风险/受益评估，充分考虑临床价值在风险/受益评估中的重要性，以评价其是否具有上市价值。如何正确应用安慰剂才能最大程度上真实反映出中药的疗效和安全性，哪些主要环节值得关注，笔者就此探讨如下。

1 中药安慰剂的应用范围

目前安慰剂使用范围包括：①自限性疾病，如普通感冒、功能性疾病、病毒性肝炎等；②无有效治疗药物的疾病，如艾滋病、某些病毒性或自身免疫性疾病；③病程长、病情反复的慢性病，如高血压、糖尿病、哮喘、类风湿关节炎、偏头痛、抑郁症[1]；④无 公认阳性对照药的疾病；⑤采用加载试验设计的疾病[2]，如肿瘤、癫痫、心力衰竭；⑥采用三臂试验设计的疾病，如镇痛、抑郁症、老年性痴呆等易受心理暗示影响的疾病。

为充分保护受试者利益，药物临床试验应充分掌握安慰剂对照的适应证，国家药品监督管理局审评部门可针对中药安慰剂对照的适应证范围适当给出一些建议性意见，尽量避免在药物临床试验过程中出现假阳性，以免无法真实反映药物的疗效及安全性。

2 中药安慰剂使用存在的缺陷

2.1 基于伦理学方面的思考

安慰剂始终是伦理委员会专家讨论焦点，其主要面临争议的问题是：①若对受试者谈知情时隐瞒可能接受安慰剂治疗，导致在医患关系中存在医生被迫欺骗患者的行为；②若对受试者谈知情时告知其可能接受安慰剂治疗，导致部分受试者因怀疑接受安慰剂治疗而对试验药物产生抗拒（即反安慰剂效应）；③安慰剂对照会产生可接受性等一系列的问题，如延迟缓解疼痛、瘙痒等症状，医患双方都难以接受。

2.2 基于安全性和有效性的思考

中药安慰剂的制作是一个拟形、拟色、拟味和拟气的过程。在制作过程中，药用辅料和食品添加剂的使用始终存在一定的安全隐患，常忽视长期大量使用而带来的毒性等安全性问题。

在中医临床实际操作过程中，许多中药传统剂型具备自己特有的口味与外观，此时安慰剂制作的要求更高，单纯模拟与其外观、口味相似的药物有较大难度。如果在制作过程加入中药有效成分或辅料，则在一定程度上会产生相应的药理效用，以致影响应用安慰剂的意义。

3 中药安慰剂使用时应采取的主要方法

3.1 保证伦理的科学化和受试者利益的最大化

基于伦理学方面的考虑，中药安慰剂的使用应通过伦理委员会审批，同时取得受试者知情同意并自愿参与。为使受试者利益最大化、损害最小化，伦理委员会成员在审查试验方案时应充分考虑方案设计的科学性及合理性：①计算合理的样本量；②设定合理的随访点和安全性检查指标；③密切关注不良事件和严重不良事件的发生；④设立合理的终止标准；⑤建立相应急救措施的标准操作规程等。

3.2 保障辅料或原料的安全可靠

在中药安慰剂制作过程中，相关原料要严格符合《食品添加剂使用卫生标准》（GB2760－2007）和《药用辅料生产质量管理规范》（国食药监安〔2006〕120号）。应考虑与美国、日本和欧洲的相关标准接轨，并关注国际社会对食品添加剂和药用辅料种类管理采取的最新处置方式，采用更严格的标准，使质量安全达到国际先进水准。

3.3 确保与试验药物的一致性

基于中药成分的复杂性，建议尽量不要引进过多的中药有效成分，若加入少量试验药物，应选择适当的矫味剂和色素进行矫正；引进辅料时，应注意干扰安慰剂的“空白作用”，若辅料不能达到试验目的，可适当选择具有一定药理活性但与药物疗效无相关性的物料。

4 中药安慰剂使用的关键环节

4.1 安全性

中药安慰剂的安全性主要是指辅料或原料的选择。在中药安慰剂的使用过程中，需根据临床试验的适应证、中医证候等，考虑特定疾病治疗过程中中医的饮食宜忌等，结合现代研究的已有认知进行综合分析，不能对试验药物的有效性、安全性产生干扰。必要时可补充药效试验或简单的毒理试验，以验明添加成分的安全性。

4.2 客观性

如何对中药安慰剂进行准确的客观化评价是中药新药研发所面临的共性问题。在药物临床试验过程中，一定要选择符合中药特点的安慰剂评价方法，如智能感官分析、化学指纹图谱、质量评价数学模型等新技术，在药物临床试验过程中不断实践、创新和发展，为制订科学、合理和客观的中药安慰剂评价指导原则提供依据。

4.3 可靠性

在中药安慰剂制作过程中应从源头把关，如辅料或原料的质量及安全等；另外，在药物临床试验实施前，要制定严格的防止药物破盲的标准操作规程，以免药物破盲发生。

5 展望

随着我国药品审评标准的提高，中药临床试验中安慰剂对照的运用应得到广泛、足够的重视。在盲法实施过程中，安慰剂可能对临床试验结果产生一定偏差。从中国文化、伦理及经济现实不同角度考虑，安慰剂对照中药临床试验设计及合理的安慰剂制备，可最大程度上反映中药的有效性和安全性。目前，人用药物注册技术要求国际协调会及美国食品和药物管理局都要求安慰剂应不含试验药物的有效成分，其颜色、味道、气味、质地等都应与试验药物一致。因此，中药安慰剂临床使用要进一步规范：①依赖安慰剂制作技术的进步，为盲法实施奠定坚实物质基础；②借鉴客观化的评价方法，为盲法实施提供重要的技术保障；③凭借严格的质量控制，为盲法实施做好有力的质量保障。

基于以上考虑，笔者提出：①针对中药安慰剂制备原料的选择、制作技术及评价方法，建议中医药行业形成一个共识和合理的规范；②针对中药安慰剂对照的适应证范围，国家药品监督管理局可适当给出一些建议；③针对中药安慰剂临床使用，建议从国家层面出台相关的管理规范和制度。