直接口服抗凝药与食物的相互作用研究进展

王茹璇 都丽萍 郑月宏

1 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院药剂科，北京 100730

2 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京 100050

3 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院血管外科，北京 100730

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞，会严重影响患者的生活质量[1]。药物抗凝治疗VTE可以有效抑制血栓进展，降低肺栓塞的发生率和病死率。目前，常用的抗凝药物包括肝素、华法林等经典药物，以及直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants，DOACs）。近年来，随着对凝血机制的深入研究，DOACs逐渐应用于临床，为抗凝治疗带来了新选择。与华法林相比，DOACs剂量固定、起效迅速、无需进行常规实验室监测且食物-药物、药物-药物相互作用少，临床应用更加方便[2]。但是，为确保疗效和安全性，仍需要考虑疾病状态、药物及食物对DOACs的影响。不同疾病状态及同服药物对DOACs的影响已有较多研究，因此，本文通过查阅及总结文献对食物对口服抗凝药的影响进行综述。

1 食物对药物的影响

由于膳食的复杂性，不同食物种类会对药物产生不同的作用。Deng等[3]将食物分为高脂食品、高蛋白食品、高纤维食品、富含金属离子食品、富含嘌呤食品和碳水化合物食品六类。其中，高脂饮食显著延缓胃排空速率，被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）推荐为食物效应研究的试验膳食。高蛋白的摄入可以刺激肝脏酶的活性，从而提高药物的代谢消除速度。高纤维饮食可以吸附餐后分泌的胆汁酸，由于胆汁酸会溶解亲脂性药物，因此，高纤维饮食会造成亲脂性药物的吸收减少。乳制品、蔬菜或肉类中的二价金属离子，如Ca2+、Fe2+等可与某些药物形成复合体从而影响药物的吸收。高嘌呤摄入会通过抑制肠道浓度型核苷转运蛋白2（concentrative nucleoside transporter 2，CNT2）从而影响某些药物的吸收。碳水化合物对药物的影响也主要在于延缓胃排空的时间。

食物对药物的作用可以体现在药代动力学（pharmacokinetics，PK）和药效学（pharmacodynamics，PD）两方面，其中主要是对PK吸收、分布、代谢和排泄四个过程的影响[3-4]。食物对药物吸收的影响主要包括食物对胃肠道pH 值、胃排空速率、胃肠道功能的影响及食物组分与药物的相互作用。食物对药物分布的影响多与饮食中蛋白质含量有关，高蛋白饮食可能会导致血浆结合蛋白水平升高，使游离型药物浓度下降并且降低疗效。食物对代谢的影响主要表现在对细胞色素P450酶（cytochrome P450 enzymes，CYP450）的影响上，有些食物可诱导或抑制CYP450酶的活性，最终反映在药物的疗效上。食物对排泄的影响则主要表现在改变尿液pH 值，从而影响排泄率。

2 食物与DOACs 的相互作用

目前常见的DOACs 包括Xa 因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班和贝曲沙班及直接凝血酶抑制剂达比加群酯[5]。

2.1 利伐沙班

利伐沙班是直接口服Xa 因子抑制剂，单次服用后2～4 h 即可达到最大血药浓度（peak plasma drug concentration，Cmax），口服几乎完全吸收。食物对利伐沙班的影响主要与剂量相关，10 mg利伐沙班片剂的PK参数不受食物影响，无论是空腹服用还是餐后服用，其绝对生物利用度均≥80%，药时曲线下面积（area under the curve，AUC）和Cmax也无明显变化（空腹状态下血浆AUC为 1234 μg·h/L，进食后为1219 μg·h/L；空腹状态下平均Cmax为183.9 μg/L，进食后为190.1 μg /L），仅达峰时间（time to Cmax，Tmax）在进食后较空腹时延长0.5 h[6]。因此服用10 mg利伐沙班不受就餐时间的限制。20 mg利伐沙班的吸收程度受食物影响较大。空腹状态下，20 mg片剂的绝对生物利用度为66%，与食物同服后可达到≥80%[6]。进食后平均血浆AUC增加39%，Cmax增加76%，Tmax延长1.5 h。10 mg 和20 mg剂量下利伐沙班在进食和禁食条件下的安全性也较为相似。目前，没有指南对15 mg片剂进行专门的食物效应研究，但由于15 mg片剂与20 mg片剂均适用于相同适应证，需根据症状轻重选择不同剂量，15 mg片剂同20 mg片剂一样，建议与食物同服[6]。这些结果与Kubitza 等[7]发表的研究结果类似。2015年，Beyer-Westendorf和Siegert[8]报道的临床案例提示规律饮食的重要性，患者在使用利伐沙班20 mg 剂量期间，由于饮食不规律导致利伐沙班吸收不良进而出现复发性肺栓塞。在此案例中，研究人员在指导患者常规膳食随餐服用利伐沙班后，测得其利伐沙班峰值血浆浓度从115 ng/ml 增加到318 ng/ml，达到了之前文献报道的队列范围内的最大浓度[9]。

饮食中维生素K也会对利伐沙班药效造成影响，维生素K缺乏的老年受试者经利伐沙班治疗后的凝血酶原时间（prothrombin time，PT）比健康饮食受试者的PT长[10]。部分食物对利伐沙班也会产生一定作用，服用利伐沙班期间大量摄入生姜会增加患者的出血风险。1例案例报道显示，1例36岁男性在持续利伐沙班治疗18个月时，因1个月内每天饮用自制姜茶2～3 L，出现了突发性咯血[11]。尽管尚未有直接证据阐述生姜对利伐沙班的作用机制，但这提示常见食物仍可能影响利伐沙班的抗凝效果。

2019年4月欧洲药品管理局（European medicines agency，EMA）人用医药产品委员会（committee for medicinal products for human use，CHMP）批准了利伐沙班口服混悬颗粒剂（1 mg/ml）用于从出生至18岁以下的儿童VTE患者[12]。该剂型要求，为保证药物充分吸收，应与食物同服，可通过鼻胃管给药[13]。

2.2 阿哌沙班

阿哌沙班受食物的影响较小，在临床使用过程中与或不与食物同服均可。Frost 等[14]对阿哌沙班的食物效应研究显示，进食或空腹状态下，阿哌沙班的暴露量相似。进食后10 mg阿哌沙班片剂Cmax增加9.4%，AUC增加4.4%；进食前后的Cmax和AUC的90%置信区间完全落在预设的80%～125%等效区间内，表明食物对阿哌沙班PK特性没有显著的临床影响；与食物一起服用后，阿哌沙班Tmax延长1 h；空腹或进食状态下，10 mg阿哌沙班安全性良好，均没有出现与出血有关的不良事件（adverse events，AEs）。口服阿哌沙班10 mg后，国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）和PT无明显变化[14]。在禁食和进食条件下，给药后3 h的平均INR分别为1.33和1.28，APTT分别为32.96 s和31.55 s，PT分别为14.99 s 和14.66 s。这一结果与Song等[15]进行的临床研究略有不同。Song等[15]研究发现，5 mg阿哌沙班片剂在进食状态下给药时，Cmax和AUC分别比空腹状态下降低15%和20%，但安全性是相似的，无论是进食还是空腹，AEs 均为轻度。虽然饮食状态对阿哌沙班的吸收影响有所不同，但波动范围均＜20%，且无相关临床影响，因此并不影响对阿哌沙班服用时间的判定[14-15]。Song等[15]研究还显示，与整片相比，阿哌沙班研磨后混在水中的相对生物利用度为103%，平均Cmax与AUC相似，满足预定的80%～125%的生物等效性标准。因此，阿哌沙班压碎后溶于水中给药可作为吞咽困难患者的一种给药方法。

2.3 艾多沙班

食物对艾多沙班的药物暴露量没有明显影响，艾多沙班与或不与食物同服均可。Mendell等[16]纳入16例亚洲志愿者和16例欧美志愿者研究标准高脂饮食对单剂量60 mg艾多沙班的PK 影响。在亚洲志愿者中，进食与空腹的AUC和Cmax比率的点估计值分别为1.12和1.06，AUC的90%置信区间在0.80～1.25的预定范围内，但Cmax的90%置信区间超出生物等效性限值，进食后中位Tmax值也延长1 h；在欧美志愿者中，进食与空腹的AUC和Cmax比率的点估计值分别为1.15和1.22，AUC 的90%置信区间均超出生物等效性限值，进食后Tmax中值延迟30 min。研究期间32例志愿者中有5例可能与艾多沙班有关的AEs，所有与药物相关的不良事件均为轻度和自限性，且均未发生出血事件[16]。2010年，Ogata等[17]进行部分试验性食物效应评估，结果显示，食物对单次60 mg剂量的艾多沙班的PK或PD参数无临床显著影响。Chen 等[18]针对中国志愿者进行研究，发现空腹和进食状态下艾多沙班的最大暴露量和总暴露量相似，但Tmax延长30 min，在标准早餐后1 h服用两片30 mg的艾多沙班，首次PT和APTT 与空腹口服艾多沙班60 mg后观察的结果相似，因此，在中国志愿者中，每天餐后1次口服艾多沙班60 mg 安全且耐受性良好；研究期间共有7例受试者报告12次AEs，发生率为58.3%，所有AEs 均为轻度且自限性[18]。

2.4 贝曲沙班

贝曲沙班的吸收明显受食物影响。因此，建议在服用贝曲沙班时配合食物一起服用[19]。80 mg 剂量的贝曲沙班口服生物利用度为34%，口服后3～4 h 达Cmax。当在低脂餐（20%脂肪）或高脂（60%脂肪）餐后给药时，与空腹状态相比，低脂饮食的Cmax和AUC 分别降低70%和61%，高脂饮食的Cmax和AUC 分别降低50%和48%。食物对贝曲沙班PK 的影响可在进餐后6 h 内观察到[19]。

2.5 达比加群酯

达比加群酯采用固定剂量口服，而且不通过CYP450代谢，受食物、药物和肝功能影响较小，进食不会影响达比加群酯生物利用度。Stangier等[20]研究健康志愿者和全髋关节置换术患者口服达比加群酯的PK特征，进食后给药会导致达比加群酯的吸收延迟，中位Tmax从2.0 h增加至4.0 h，但进食前后平均AUC及Cmax基本不变，试验期间发现的AEs均与研究药物无关。

需要注意的是，说明书特别标明，患者在使用达比加群酯胶囊时，不可打开胶囊而单独服用其中的颗粒，例如冲饮或分散在食物里。在去除羟丙基甲基纤维素胶囊外壳直接服用其中的颗粒时，口服生物利用度可能会出现最高达75%的增加。为避免消化道症状，服用达比加群酯胶囊时可以用整杯水服下或与食物同时服用以延缓血药浓度上升[21]。单独食物对达比加群酯的影响也有所报道。2019年，Maadarani等[22]报道了1例患有非瓣膜性心房颤动的80岁老年患者因同时服用生姜、肉桂和达比加群酯而出现致命性出血，生姜是一种强P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）抑制剂，可显著减少P-gp介导的达比加群外排，从而提高药物浓度，造成出血风险的增加。

2020年11月，EMA 的CHMP 批准了达比加群酯的2种儿科新剂型（颗粒剂、口服液）用于从出生至18岁以下的VTE 患者[23]。儿科剂型的达比加群酯说明书中强调，颗粒剂不能与牛奶或含奶制品食物混合，只能与苹果汁或不含奶制品的软食同服，且必须在混合后30 min内服用，不得用注射器或鼻胃管给药；药剂只能用自带的溶剂和移液管来溶解和吸取药物，不能与牛奶或其他饮料、食物同服[24]。

3 小结

DOACs 可较大程度弥补传统抗凝药的缺陷，但由于其临床应用时间较短，还需要更多临床研究来验证DOACs 的药物-药物及药物-食物的相互作用。为提高药物治疗的安全性和有效性，减少不良事件的发生，临床医师和药师也应重视食物与药物之间的相互作用，加强对患者的用药指导，从而最大限度减少食物因素对药物疗效和不良反应的负性影响，提高患者用药安全性有效性。