血栓闭塞性脉管炎的诊疗进展

梅 菲 王科委 孙建锋 官文飞 黄明魁 熊 江 李 裕

1三峡大学第一临床医学院/宜昌市中心人民医院血管外科，湖北 宜昌 443000

2解放军总医院血管外科，北京 100853

血栓闭塞性脉管炎（thromboangiitis obliterans，TAO）是一种累及四肢中、小动静脉的慢性、节段性、闭塞性疾病，其病理特征是炎性血栓形成[1]。TAO是一种非动脉硬化性炎性疾病，诊断该疾病需排除导致动脉硬化或其他闭塞性血管病的危险因素，如闭塞性动脉硬化、创伤性动脉血栓形成、腘动脉陷迫综合征、系统性红斑狼疮或贝赫切特综合征等[2]。世界范围内均有TAO发病，但不同地区的TAO发病率存在差异；早期TAO的患病率呈下降趋势[3]，但近年来女性TAO患者发病率从11%上升至23%[4]。TAO的病因尚不明确，治疗手段有限，预后较差，5 年的截肢风险为25%，10年的截肢风险为38%，20年的截肢风险为46%[5]，且患者多为45岁以下青壮年，造成了巨大的社会负担。本文对文献中的TAO危险因素、发病机制和诊疗进展并进行综述，为探索新的诊疗手段提供理论依据。

1 危险因素及发病机制

1.1 吸烟

吸烟在TAO的发生和发展中起着关键作用，戒烟可以延缓病情进展[6]。烟草中含有大量有害物质，尼古丁可导致血管收缩，内皮细胞损伤，还可作为抗原使B细胞功能亢进，T细胞功能下降，导致机体免疫功能紊乱，形成免疫复合物积聚于血管壁而诱发TAO。烟草糖蛋白通过Ⅶ因子激活内源性凝血途径，导致血栓形成。同时，吸烟还与高纤维蛋白血症相关，导致高凝状态[7]。研究表明，TAO患者戒烟后症状得到明显改善，而劝诫后仍吸烟者的截肢率达50%～65%[8-9]。

1.2 免疫炎性因素

1.2.1 T细胞相关的免疫损伤

Ketha和Cooper[10]认为TAO是一种自身免疫性疾病，但目前并没有足够的证据来证明TAO相关的免疫紊乱过程[11]。在一项研究中，TAO患者与对照组比较，其血清中多种免疫复合物水平显著升高，如抗内皮细胞抗体、抗中性粒细胞抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）和抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，ACA）[12]。ACA刺激单核细胞和血管内皮细胞分泌组织因子引起高凝状态；ACA对抗凝蛋白C、抗凝血酶Ⅲ有抑制作用，对血管内皮细胞释放前列环素也有抑制作用；ACA介导血管内皮细胞过度表达黏附分子，导致血小板和炎性细胞黏附，形成细胞性炎性血栓[13-14]。ANCA干扰T细胞生成和亚群分化。此外，CD4+和CD8+T淋巴细胞聚集于血管内膜，导致内膜病理性改变。扫描电镜发现TAO患者血管闭塞处有免疫复合物和巨噬细胞聚集，以及中性粒细胞浸润。

1.2.2 白细胞介素

白细胞介素-33导致内皮细胞功能障碍，影响TAO发生与疾病进展，内皮细胞被认为是白细胞介素-33调节过敏性炎性反应的首要功能靶点[15]。白细胞介素-33属于白细胞介素-1细胞因子家族，存在于内皮细胞和上皮细胞的细胞核中[16]，是白细胞介素-1受体家族成员致瘤抑制因子2（suppressor of tumorigenicity 2，ST2）的配体[17]。ST2配体是一种跨膜蛋白，包含三个细胞外免疫球蛋白结构域、细胞内Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）和白细胞介素-1受体结构域[18]。白细胞介素-33与ST2结合后，激活TLR信号通路，诱导产生白细胞介素-1相关蛋白激酶、肿瘤坏死因子受体相关因子6、丝裂原活化蛋白激酶和核因子κB，触发单核细胞黏附和局部炎性反应，导致内皮细胞损伤[19]。受损的内皮细胞继续产生白细胞介素-33，导致免疫激活和Th2细胞积聚，提高局部白细胞介素-4、白细胞介素-5和白细胞介素-13的水平[20]。此外，白细胞介素-33增强内皮细胞表面细胞间黏附分子的表达，增强白细胞黏附，破坏内皮屏障，最终导致内皮细胞不可逆的损伤。

1.3 感染因素

研究表明，牙周病是导致TAO的一个重要危险因素，口腔内细菌入血，导致菌血症，通过直接的细胞毒性或间接的炎性反应诱导加重TAO炎性病变[21-22]。牙周炎患者在咀嚼食物时、不正确使用牙线或刷牙后、其他轻微创伤时，都会导致牙周细菌入血并向全身播散，从而感染和损害血管内皮，导致血栓形成及小动脉栓塞[22]。发炎的牙周组织会释放炎性介质，如白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-α和C反应蛋白等[23]。据研究显示，牙周细菌DNA已在腹主动脉瘤壁、动脉粥样硬化斑块、原发性静脉曲张及TAO患者的闭塞动脉中检测到[23-24]。

立克次体也被认为是TAO的致病原因。立克次体是一种附着在血管内皮细胞膜上的病原体，可通过跳蚤或虱子叮咬后感染人体，其基因组整合到宿主的DNA中，从而抑制内皮细胞的凋亡。Fazeli等[25]研究发现，1例TAO患者行左侧膝关节平面以下截肢手术，从截肢的动脉、静脉和微血管中提取25份DNA样本，其中三份样本为立克次体阳性。因此了解TAO患者的传染病因至关重要，因为早期的抗生素治疗或疫苗接种可以预防立克次体及其他微生物相关的TAO发生。

1.4 高凝状态

多项研究表明TAO与凝血系统异常存在关联[26-28]。TAO临床表现为动脉血栓形成和复发性血栓性静脉炎等临床特征。ACA与TAO的相关性已被公认，一项研究表明，TAO患者的ACA表达率为36%，明显高于闭塞性动脉硬化患者的8%及匹配的健康对照组的2%，而且ACA滴度越高，截肢风险越大[26]。此外，TAO患者血清中β2-糖蛋白Ⅰ抗体较高[27]。然而，Huh等[28]认为ACA的高表达是一种继发现象，并非TAO的促发因素。

另外，凝血和纤溶系统失衡也与TAO的发生存在关联。在一项针对稳定期TAO患者和健康对照组的研究中，稳定期TAO患者血浆纤维蛋白凝块与对照组比较，通透性降低，形成速度更快，溶解速度降低，此外，在稳定期TAO患者中观察到高浓度的D-二聚体、组织型纤溶酶原激活剂、纤溶酶原激活物抑制剂-1和纤维蛋白肽A[29]，这可能是炎性激活的结果。在TAO患者体内发现，凝血因子Ⅷ浓度较高，血小板黏附较快，血液黏度增加[30]。

1.5 性激素

TAO好发于20～45岁的吸烟男性，女性较少，可能和雌激素对血管壁的保护作用有关，有研究表明，对小鼠持续使用麦角胺醇可致足趾坏死，若同时给小鼠注射雌二醇，可保护雌鼠的足趾不再发生坏死，而雄鼠并无此保护作用[31]。流行病学研究显示，女性TAO患者出现逐渐增多的趋势，这可能与女性吸烟人群上升有关，也可能与年龄增大，雌激素分泌减少，对血管壁的保护作用降低有关[4]。

1.6 遗传因素

一项研究针对TAO患者与健康对照组的遗传因素进行探讨，7例TAO患者存在溶基质素-15A/6A纯合子，5例对照组和3例TAO患者存在一氧化氮合酶基因5’-侧翼区T-786C纯合子，1例对照组和7例TAO患者存在C677T位点-亚甲基四氢叶酸还原酶纯合子或复合C677T位点-A1298C位点杂合子。同时，还发现了溶基质素-15A/6A多态性的3代垂直传递[32]。Avcu等[33]研究认为，TAO患者存在较多的基因突变，如凝血酶原基因20210G突变为A、凝血因子V1691G突变为A、凝血因子V4070A突变为G突变。

2 TAO诊断

2.1 临床表现

TAO通常始于远端中、小动脉，随着疾病进展可累及近心端血管。少数情况下也可累及较大动脉[34]。早期症状表现为患肢发凉、麻木、间歇性跛行、游走性血栓性静脉炎，后期可出现静息痛、患肢远端动脉搏动消失、肢端坏死或者溃疡、干性坏疽或湿性坏疽等。

动脉造影是诊断TAO的关键检查，但不能作为诊断的金标准。典型的动脉造影表现为病变通常累及肘关节和/或膝关节以远的中、小动脉；出现跳跃和节段性的闭塞性病变；闭塞段邻近的侧支循环形成；典型的螺旋状（Corkscrew征），也被称为“树根”或“蜘蛛腿”征[35]。

TAO患者常具有典型的病理特征。TAO急性期病理表现为高度细胞化的炎性血栓，血栓内微脓肿形成，血管壁炎性较少；可能存在多核白细胞、多核巨细胞[3]。TAO稳定期病理表现为动脉和静脉血栓形成；包括内弹性层在内的血管壁结构保持完整。这一特征可将TAO与动脉粥样硬化和其他类型的血管炎进行区分，后者通常会破坏内弹性层和中膜[36]。

2.2 诊断标准

目前没有公认的TAO诊断标准，临床上常用的有以下两个标准。Shionoya标准[37]：（1）吸烟史；（2）50岁以前出现症状；（3）腘动脉以远动脉闭塞；（4）上肢受累或游走性静脉炎；（5）不存在除吸烟以外的动脉粥样硬化危险因素。Olin标准[3]：（1）年龄＜45岁；（2）有近期吸烟史或正在吸烟；（3）下肢缺血表现为跛行、静息痛、缺血性溃疡或坏疽；（4）排除明确的自身免疫性疾病、血液高凝状态、糖尿病；（5）超声心动图或动脉造影排除近端来源的栓子；（6）受累和非受累肢体的临床症状与动脉造影的结果一致。

Papa等[38]提出了一个更为具体的TAO评分系统，对TAO的诊断也有一定的临床指导意义，通过该评分系统，患者可以被客观地分层和分类，诊断的确定性也可以进行量化：确定计为6分及以上，可能计为4～5分，可疑计为2～3分，排除计为0～1分。

3 TAO的治疗

3.1 戒烟

目前，TAO的发病机制尚不明确，治疗手段较多但收效甚微，而停止吸烟和禁止其他任何形式的烟草摄入可获得确切疗效，从而有效减缓TAO进展和避免截肢[39]。研究显示，所有失去肢体的患者都没有严格戒烟，而该研究中戒烟患者均没有出现截肢的结局[40]。正在吸烟的TAO患者截肢的风险将持续存在，但有吸烟史的TAO患者在戒烟8年后，吸烟所带来的危险因素已逐渐被消除，尽管这类戒烟患者的TAO发病率高于年龄相匹配的对照组，而且生活质量受到影响，但两组预期寿命比较无显著性差异[41]。因此，医师必须着重教育和劝告患者停止使用所有烟草制品，同时，还应告知患者，即使每天只吸1～2支烟，也会使疾病长期存在，如果能够停止吸烟，疾病将得到缓解，从而避免截肢。另外，必须强调控烟卫生保健政策的重要性，鼓励年轻人远离烟草[42]。

3.2 药物治疗

无论是急性期还是缓解期的TAO患者，均应根据泛大西洋学会联盟和美国心脏病学会/美国心脏学会的建议使用抗血小板药物和轻度步行运动策略进行治疗，严重肢体缺血（静息痛或组织缺失）的患者应及时住院治疗[43]。目前，对急性期TAO患者有效的治疗方法主要是前列环素类药物。在一项随机对照试验中，与单用阿司匹林相比，联合使用前列环素类似物能有效促进溃疡的愈合，且静息痛在28 d后消失，但6个月后截肢率相似，这一研究表明，联合静脉注射前列环素类似物在治疗静息痛和缺血性溃疡方面比单用阿司匹林更有效[44]。

3.3 外科手术治疗

TAO患者中，动脉闭塞通常位于肢体远端，并且没有流出道，多数情况下不宜进行外科血运重建，一项236例TAO患者的研究中，只有11例患者有条件接受旁路手术；平均随访2.8年，一期和二期通畅率分别为49.0%和62.5%[45]。一项探讨216例TAO患者手术疗效的研究中，分为交感神经切除术组及血管重建手术组，其中血管重建手术组又分为血管内膜剥脱组（A组）及血管旁路组（B组），A组随访30个月，4例患者血管闭塞，通畅率为20%；B组随访1～7年，有6例患者出现移植物闭塞，通畅率为62.5%[46]。一项包含了266例TAO患者的研究中，纳入了38例行旁路手术患者，在6个月～8年的随访中，总体通畅率仅为24%[47]。同样，一项包含198例TAO患者的研究中，血管旁路术患者19例，平均随访5.4年，通畅率为57.9%[48]。在积极戒烟的基础上，采取旁路手术治疗解剖条件合适的严重肢体缺血TAO患者，对于缓解症状和延缓截肢有一定的临床价值。

一项探讨大网膜移植术治疗TAO的研究纳入43例TAO患者，15例接受游离大网膜移植，28例接受带蒂大网膜移植，两组患者在患肢皮肤温度、颜色改变、间歇性跛行、静息痛、溃疡及截肢后溃疡愈合等方面比较无统计学差异，且均无大截肢[49]。这表明TAO患者接受大网膜移植可获得较好的临床效果，降低截肢率。

3.4 血管腔内治疗

血管腔内治疗可应用于无远端流出道或无足够静脉桥血管的患者[50]。研究表明，对于患有严重肢体缺血的TAO患者，血管腔内治疗具有较高的技术成功率和保肢率[51]。一项研究将纳入33例存在严重肢体缺血的TAO患者分为血管腔内组和外科搭桥组。血管腔内组1年和3年的血管通畅率分别为95.0%和87.7%，与外科搭桥组相似（1年和3年血管通畅率分别为100%和87.5%）[52]。另一项包含13例严重肢体缺血的TAO研究中，首次行血管腔内手术的技术成功率为92.3%，所有患者的溃疡均愈合，但有4例患者在随访中出现静息痛或溃疡复发[53]。一项探讨腔内球囊成形术治疗TAO的研究纳入82例TAO患者，52例随机接受腔内球囊成形术治疗的患者为血管腔内组，30例接受西洛他唑和阿司匹林治疗的患者为保守治疗组，血管腔内组无严重并发症发生，膝上和膝下病变的技术成功率分别为100%和90%，血管腔内组的缺血性溃疡在术后6个月完全愈合，平均愈合时间为（3.0±0.9）个月，而保守治疗组缺血性溃疡的平均愈合时间为（5.8±1.7）个月，差异有统计学意义[54]。这表明血管腔内治疗对TAO患者是一种有效的治疗策略，可缓解TAO的临床症状。

3.5 自体骨髓源性干细胞治疗

干细胞治疗是一种通过植入多能干细胞，诱导其定向分化为血管内皮细胞，形成新的血管，从而改善局部微循环、缓解静息痛、促进溃疡愈合的治疗手段。自体干细胞的来源包括骨髓、脐血及脂肪组织[55]。在一项纳入了59例TAO患者的研究中，19例单用阿司匹林治疗，40例口服阿司匹林联合注射自体骨髓来源的单核细胞为干细胞组，干细胞组10年无截肢生存率为85.3%，而单用阿司匹林者10年无截肢生存率为40%，溃疡面积、踝肱指数、经皮氧分压和疼痛评分也随着自体骨髓来源的单核细胞治疗而显著改善[56]。另一项研究中，共有5例严重肢体缺血患者（4例TAO患者，1例闭塞性动脉硬化患者）使用自体骨髓干细胞疗法，所有患者均观察到疼痛、步行距离、踝肱指数得到改善；3例患者溃疡消失，1例患者溃疡变小；3例患者血管造影检测到新的侧支循环[57]。

3.6 交感神经切除术

除吸烟外，交感神经高活性引起的血管痉挛被认为是导致TAO的另一个危险因素[58]。目前，交感神经切除术，特别是腰交感神经切除术，已用于溃疡不愈合的缺血性病变患者[59]。然而，研究表明踝肱指数＜0.3的患者对交感神经切除术的疗效较差[60]。考虑到交感神经切除术的并发症（如性功能障碍和自主神经系统紊乱），其风险获益比尚无定论，应研究如何降低该术式的并发症或制定其他替代治疗策略[61]。

3.7 中西医结合疗法

采用中西医结合疗法治疗TAO患者也具有一定临床价值。研究显示，61例组织坏死期的TAO患者经靶动脉灌注银杏叶提取物，手术成功率100%，患肢在疼痛评分、皮温、跛行距离、踝肱指数、溃疡愈合等指标上均显著优于术前，这说明控制炎性反应可缓解急性期TAO患者的临床症状，改善肢体存活率，提高生活质量[62]。

TAO是一种好发于青壮年男性的缺血性炎性疾病，常累及中、小动脉，具有较高的截肢风险。目前，发病机制尚不明确，治疗效果不甚满意，需要对TAO的发病机制进行更加深入而系统的研究，为对因治疗提供理论依据。