房颤相关性血栓发病机制研究进展①

刘志强

（新疆医科大学第一附属医院心脏中心综合心脏内科，乌鲁木齐 830054）

心房颤动(AF)是临床上最常见的持续性心律失常，全球发病率、患病率呈显著上升趋势。房颤患者的病死率很大程度上归因于血栓栓塞并发症的相关风险增加，尤其是急性缺血性脑卒中。与非房颤脑卒中患者相比，房颤患者的缺血性脑卒中有更高的复发率、死亡率及永久致残率[1]。过去几十年的研究了解到房颤起源于遗传易感性、异位电活动和异常心房组织基质之间的相互作用，然后反馈为心肌重塑和恶化心房组织基质，得以房颤持续。虽然房颤的严重性部分源于其与缺血性脑卒中的密切联系，但有关房颤脑卒中的机制研究不多。目前的观点基于一个世纪前提出的假设，即心房颤动产生血液淤积，从而导致血栓形成和脑血管栓塞。但近期的研究表明，房颤脑卒中的发病机制更为复杂，除了心律失常外还涉及其他因素。如血液成分异常、血管壁异常和血流异常[2]，称为Virchow三联征，与此同时，潜在血管炎症引起的内皮功能障碍可能导致血液高凝状态及加快血栓形成[3]。房颤的特异性促凝条件包括心房扩张、心房低收缩、内皮肥大和纤维化，以及白介素-6（IL-6）和血管性血友病因子（vwf）等促凝因子的分泌[4]。关于房颤血栓形成机制阐述如下：

1 血液成分异常(高凝状态)高凝状态主要与凝血级联激活、血小板反应性增加或纤溶功能受损有关。这些因素都与AF有关。一般来说，血栓前状态最重要的原因是凝血级联反应的激活，凝血酶是凝血级联的必要组成部分。因此，凝血酶生成的速率可能反映血栓形成的程度，这可以从凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)和凝血酶原片段F1+2(F1+2)的水平得到。已证实，与窦性心律(SR)相比，房颤患者外周血F1+2水平升高[5]。许多体内外研究表明血小板在高凝状态下可发挥作用。然而，许多相关研究的结果是相互矛盾的，代表了血小板作用于生理功能的不同方面，现有数据支持AF中血小板异常变化确实存在，但这些指标与血栓形成风险增加之间的关系仍不确定，许多此类异常变化可能只由潜在的血管共病引起。

其余高凝状态标志物包括血管性血友病因子(vWf)和纤维蛋白原等，vWF是一种血栓前多聚糖蛋白，由活跃的内皮细胞和血小板分泌；而纤维蛋白原在凝血级联反应的最终步骤，使可溶性纤维蛋白原转变成不可溶性纤维蛋白，达到血液凝固及稳定血凝块的作用。两者都直接参与了血栓的形成过程。此外，D-二聚体可作为纤维蛋白转换的标志，D-二聚体似乎表现出与房颤负担相关的梯度效应，即持续性房颤患者的D-二聚体水平高于阵发性房颤患者，而后者又高于非房颤患者。D-二聚体也被证实可以预测非瓣膜性房颤患者的远期血栓栓塞事件，包括那些已经接受规律口服抗凝剂治疗的患者[5]。华法林的使用使外周血中D-二聚体水平正常化，这表明华法林在防止纤维蛋白过度转换方面是有效的。然而，使用华法林对纤维蛋白原和vWf水平明显缺乏影响，这进一步说明华法林不干预AF的潜在病理过程[6]。研究结果表明，这些生物标记物都可以作为高凝状态的危险指标，即使在抗凝治疗的AF患者中也是如此。血栓形成引起的继发性纤溶纤维蛋白溶酶原激活物通常导致组织型纤溶酶（tPA）水平升高。然而，在纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)升高的情况下，大多数tPA被结合并保持活性。因此，高浓度的这两项指标也可能提示纤溶功能受损。

2 血管壁异常

2.1 内皮异常内皮是指排列在血管内层表面的一层细胞，在腔内流动的血液和血管壁之间形成一个界面。心房的某些结构变化可能诱发AF的发展，进而促进进一步的重构。总的来说，这些改变通过多种机制促成了AF中观察到的血栓前倾向[7]。

除此之外，还有多种因子的释放，如组织因子（TF）、vWf和不对称二甲基精氨酸(ADMA)参与血栓形成过程。ADMA作为内皮一氧化氮(NO)产生的内源性抑制剂，过量的ADMA可能导致内皮功能障碍[8]。既往研究发现，AF患者ADMA水平高于SR人群。此外，电复律成功后24 h内ADMA水平正常化，提示AF本身直接影响其水平。ADMA水平从对照组到单发房颤患者再到房颤患者出现合并症患者逐步增加。一项在动物模型上的研究表明，AF与心内膜NO合酶表达降低有相关性，相应的NO水平下降导致LA内PAI-1表达增加。过高的PAI-1水平可抑制纤溶活性，从而加快血栓形成。此外，NO在抑制血小板活化和招募方面也有作用。心房的组织学检查也显示，AF与TF和vWf的过表达以及内皮损伤相关。AF及其共病对内皮功能障碍的影响可能促进高凝状态。内皮功能障碍是血管疾病的标志，且是一种可逆的过程，并已被证明可以预测未来的心血管不良事件。

2.2 心房改变细胞外基质(ECM)是由大分子的胶原蛋白、酶和糖蛋白共同组成，为细胞生存提供合适的内环境，在细胞间起重要的调节作用。然而，ECM过度沉积会导致纤维化[9]。虽然AF和心房纤维化的相关性已明确，但其潜在机制尚不清楚。此外，目前还不能明确心房纤维化是AF的原因还是结果。心房纤维化过程也许与基质金属蛋白酶(MMP)和基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP)有关。MMPs参与ECM的破坏，而MMPs的作用受到TIMP的抑制。因此，这些蛋白的任何变化都可能对基质降解产生抑制并促进纤维化。对33项临床研究的meta分析提示[10]，AF与对照组的外周血MMP-1水平无差异，但心房组织内MMP-1、外周血中和心房组织内MMP-2和MMP-9水平升高，以及外周血TIMP-2水平降低。纳入的许多研究存在显著的选择偏倚，使得MMP-2和MMP-9在AF中的相关性不一致。总的来说，虽然很难阐明AF及其相关共病对MMP/TIMP系统的确切作用，但似乎可发现心律失常通过不同的途径促进心房纤维化进行。

AF不协调的心房收缩导致血液淤积和LAA内血栓形成，导致心源性栓塞性脑卒中。心房规律收缩功能的丧失，LAA的解剖和功能障碍，以及LA扩张三个因素都有助于LAA内的血栓形成。LAA组织学检查发现，AF中LAA体积和管腔表面积增大，反而肌肉体积减少，并伴有弹性纤维组织的心内膜增厚[11]。这些变化与心房不协调收缩相结合，可能会促进血流异常淤积。

3 血流异常血液淤积是Virchow三联征的最后过程，直接导致AF发生，并有助于血栓形成。心房内血流量减慢可在超声心动图上被视为回声、烟雾状漩涡（称为“自发性回声”）。在经食道超声心动图(TEE)中观察SEC，可量化是否存在心房丧失规律收缩所造成的血栓形成。在房颤存在时，由于心房扩张、纤维化增加和心房正常收缩力丧失导致血流缓慢。SEC与脑卒中的其他危险因素相关，尤其是LA大小的增加，并且它与AF中系统性血栓栓塞、脑卒中和死亡率的风险增加相关[12]。MRI显示AF导致LA血流速度的平均值和峰值均降低，LA内血流停滞增加[13]。此外，这些不良反应也包括在LAA内出现。

血流量的减少可能导致血栓的形成，其机制有几种。经TEE检测的AF患者SEC与红细胞压积、纤维蛋白原浓度和LA维度的增加相关。这些变化可能通过红细胞聚集和加快凝血级联反应促进血栓的形成。AF异常血瘀也可能通过对vWf的影响而导致血栓前状态。在正常的生理条件下，vWf被带有血小板反应蛋白1型基元13(ADAMTS13)的ADAM金属肽酶迅速降解成非活性状态。然而，ADAMTS13的作用依赖于血流速度，因此房颤导致的血流减慢可能会破坏这一调节过程[14]。已证实AF与较高水平的vWf活性有关，LA血流停滞程度与vWf升高有直接关系[15]。此外，这些生物标志物与SEC的存在和强度相关，是LAA血栓形成的独立预测因子。

4 炎症房颤是一种炎症相关性疾病，新的证据表明炎症在AF的发病机制中起着不可或缺的作用。这些证据包括：AF患者血清炎性标志物水平升高，AF患者和动物模型心脏组织中炎症标志物的过度表达，以及抗炎类药物在实验性AF模型中的有益作用。炎症与多个病理过程有关，如氧化应激、细胞凋亡和纤维化，这些都将促进AF形成。炎症也与内皮功能障碍、血小板活化和凝血级联活化有关，从而导致血栓形成。因此，炎症可能有助于房颤的发生及维持，并促其发生血栓栓塞并发症。

最近的一项有关导管消融及随访的研究[16]中发现，AF中心肌髓过氧化物酶(MPO)沉积增加，MPO是一种主要由单核细胞分泌的血红素酶。在生理条件下，MPO以其抗菌特性而闻名，其特征是生成氧化的活性氧，从而破坏细菌的细胞壁。然而，在AF中，这些活性氧可能有助于MMP的激活，导致肌成纤维细胞活化和纤维化的恶性循环，从而启动心肌纤维化重构。C反应蛋白(CRP)和IL-6是公认的系统性氧化应激标志物，并与AF和缺血性脑卒中的发病过程均有相关性。CRP和IL-6均升高的患者左心房也明显增大。房颤导管消融后，CRP和IL-6又均下降，直到12个月后基本恢复到基线水平，且发现与房颤复发增加相关[17]，这反映了炎症对AF是有增强作用的。

5 AF相关性因素AF发生脑卒中的可能性和血栓栓子发生的位置是有争议的。另一种关于房颤血栓形成的假说是AF导致主动脉和颈动脉血栓形成、栓子脱离及运动。一项主动脉解剖和4D血流数据的分析中[18]，AF降低了左心室流出道的血流速率，这通常降低了全身脏器，特别是大脑和冠状动脉循环的血液灌注。进而，它会导致内皮细胞激活电位的增加和血流结构的变化，提示在升主动脉、主动脉弓和胸降主动脉不同阶段有动脉粥样硬化和血栓形成的易感区。

人们越来越多地认识到，在疾病状态下，特别是房颤，心房发生宏观和组织病理学改变[19]。这些改变导致心房性心肌病，心房的这种疾病状态可导致纤维化、结构重塑和电生理传导系统的重塑，这些变化长期存在可发展成不可逆，从而导致永久性心房心肌病。最近的一项研究发现[20]，AF合并心房心肌病患者LA纤维化与缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）呈“J”型关联，这表明是心房肌病本身(而不是心律失常)导致了不良事件风险的增加。在这项研究中，中重度心房纤维化患者的CHA2DS2-VASc评分也明显高于轻度纤维化的患者。

综上所述，促成AF血栓前状态的机制满足了Virchow的三联征，在心内膜表面诱导黏附分子的分子通路主要依赖于氧化应激和纤维化等炎症表现。提升对房颤血栓形成相关因素的了解，将有助于更好地对AF进行临床风险分层和靶向治疗，在这一领域仍需进一步研究。