乳房外Paget病的研究进展

程晓蕾，孙晨薇，陈宏，郭涛

1.天津市人民医院皮肤科，天津 300121；2.天津市中医药研究院附属医院皮肤科，天津 300120

乳房外Paget病(extramammary Paget＇s disease，EMPD)是一种少见的表皮内腺癌，易发生于富含顶泌汗腺的部位，特别是外阴、阴茎、阴囊、会阴和肛周部位，其他部位包括腋窝、脐部、眼睑、外耳道和头部，躯干和四肢报道较少［1］。外阴是EMPD最常见的部位，约占EMPD的65%［2］。Paget［3］于1874年首次描述了乳腺癌患者乳晕上的病变，为乳房Paget病，1889年Crocker［4］首次提出EMPD发生于阴囊和阴茎。该病通常见于60～80岁的老年人，绝经后的白人妇女和亚洲男性最常见［5］。手术切除仍然是EMPD主要的治疗手段，而Mohs显微外科手术可以精确控制切缘并降低复发率，被认为是首选治疗方法。其它疗法包括局部用5-氟尿嘧啶和咪喹莫特、光动力疗法、激光汽化、化学疗法和放射疗法［2］。近年来，乳房外EMPD发病机制和诊疗等方面有了新的进展，本文阐述如下。

1 流行病学

EMPD每年每百万人中有0.1～2.4例患者［6］，欧洲EMPD的发病率为每10万女性中有0.7例［7］。Herrel等［8］发现，EMPD的发病率每年增长3.2%。EMPD在高加索人和妇女中最常见，外阴是其好发部位，但在亚洲人口中，男性占主导地位，亚洲人被诊断为EMPD的风险比白人高4倍，总生存率为60.2%［1，8］。EMPD肿瘤表现为浸润性/转移性进展，预后较差，无转移患者的5年生存率为84%，而仅7%的患者出现远处转移［9］。EMPD的复发率高，从12%～61%不等［10］，平均复发率约为50%，侵入性EMPD患者的术后复发率为67%，而非侵入性的比率为35%［11］。临床上分为原发性和继发性，原发性EMPD发病部位常见于顶泌汗腺丰富的区域，继发性EMPD多来源于消化道或泌尿生殖道肿瘤［1］。原发性EMPD患者的预后要好于继发性EMPD，EMPD患者中有5%～42%伴有其它恶性肿瘤，肛周EMPD与下消化道恶性肿瘤相关，而阴囊EMPD与尿路恶性肿瘤相关［1-2］。

2 发病机制

EMPD的发病机制尚不明确，原发性EMPD可能来自表皮和(或)附属器；继发性EMPD通常认为是由于邻近恶性肿瘤的直接扩展或在识别出隐匿性潜在恶性肿瘤的情况下引起的［1］。Iga等［12］认为吲哚胺2，3-二加氧酶(Indoleamine 2，3-Dioxygenase，IDO)在肿瘤部位的表达是诱导EMPD患者T细胞衰竭的主要机制，且发现EMPD患者的循环CD8+T细胞中IFN-γ的表达水平明显低于健康对照者。系统性CD8+T细胞的效应子功能在EMPD患者中可能部分丧失效应功能，表明CD8+TIL在EMPD中表现为衰竭，CD8+TILs效应功能降低可能与EMPD有关。Urata等［13］研究CDK4的表达模式，并评估其在EMPD中的临床重要性，几乎所有EMPD组织(94.1%)CDK4蛋白呈阳性，转移的EMPD细胞保持与原发肿瘤相似的免疫染色强度，而且CDK4蛋白水平与细胞周期蛋白D1呈正相关，CDK4可能在EMPD进展中起关键作用，细胞周期蛋白D1和CDK4含量的增加可能加速EMPD的进程。

3 临床表现及鉴别诊断

EMPD临床表现为界限分明或不清的红色或棕色斑块，并伴有主观症状，包括瘙痒和疼痛，后期可能会出现结节、糜烂或溃疡。溃疡、结节和出血是怀疑皮肤入侵的线索。角化过度区域可能出现湿疹或白斑状外观。EMPD与临床上许多良性炎症性皮肤病相似，需要与以下疾病鉴别，包括鲍恩病、湿疹、浅表真菌感染、接触性皮炎、扁平苔藓、皮肤T细胞淋巴瘤、银屑病和脂溢性皮炎等［2，6］。

4 检查方法

组织病理学检查是诊断EMPD的重要工具，活检分析应包括常规的HE染色及免疫组织化学染色。EMPD的组织病理常表现为表皮角化过度或角化不全，常伴有棘层肥厚，表皮突延长，表皮内见Paget细胞散在或成巢分布，与周边表皮棘细胞分界清，Paget细胞大而圆，胞质丰富淡染或呈嗜酸性，胞核大，呈多形性，有时核仁明显，常见有丝分裂象；通常散在分布于表皮中下部，单个或成簇，并向全层播散，偶见腺样分化，部分EMPD中可见角化不良细胞。特殊染色：耐淀粉酶PAS染色阳性，阿新蓝染色阳性，黏液卡红染色阳性。原发性EMPD通常在表皮内扩散，但也可以沿着毛囊或汗腺管向下扩散，最后突破真表皮交界面和皮肤附属器基底膜而向真皮浸润生长，甚至发生淋巴结转移，发展为侵袭性EMPD［14-15］。

免疫组化在EMPD诊断中十分重要，黏蛋白5AC(mucin 5AC，MUC5AC)在原发性EMPD中经常呈阳性，而在继发性EMPD较少出现阳性，且原发性EMPD出现侵袭性时，MUC5AC的表达通常会减少或丢失［1］。CK7免疫染色已被证明是检测EMPD中肿瘤细胞存在的灵敏标记，在原发性和继发性EMPD中阳性率接近100%。Umemura等［16］对72例EMPD患者通过血清CEA水平研究，血清CEA水平是EMPD和远处转移患者的有用标志物，EMPD和远处转移的患者血清CEA水平高度敏感；认为EMPD患者使用血清CEA可以帮助迅速发现远处转移，血清CEA水平监测有可能促进发现早期EMPD。Yamada等［17］对32例EMPD组织研究，发现90.6%都对上皮细胞粘附分子(epithelial cell adhesion molecule，EpCAM)呈阳性，且EpCAM蛋白的染色强度与远处转移存在负相关。EpCAM是循环肿瘤细胞(circulating tumor cell，CTC)收集中重要的表面标记。不仅参与细胞粘附，而且参与细胞信号传导、细胞迁移、增殖和分化，EpCAM在EMPD细胞中的过表达提示EpCAM可能是一种新型的治疗靶点，而CTC的研究可能在EMPD中得到了新的发展。

皮肤镜(dermoscopy)和反射共聚焦显微镜(reflectance confocal microscopy，RCM)可作为EMPD的辅助诊断工具［6］。皮肤镜检查被认为是诊断各种色素或非色素疾病的工具，皮肤镜下EMPD的血管形态与良性炎症性皮肤病有所不同，可用于区分EMPD、湿疹和真菌感染等［18］。EMPD皮损在皮肤镜下特点：可见大量的乳白色与红色背景，血管结构均呈一致性分布，出现点-球状血管或线状血管等，可以将EMPD与良性肿瘤区分开，而侵袭性EMPD的皮损在皮肤镜下可见更多的血管形态结构。RCM是一种非侵入性的高分辨率成像工具，RCM下典型的Paget细胞具有暗细胞质、轻度明亮的核以及比角质形成细胞大的特征，为靶环样细胞或细胞簇，Paget细胞核大异形，折光度增高，细胞间境界清楚，与组织病理中胞体较大、胞质丰富、核大一致，大小为正常棘细胞的2倍以上，中央是中等亮度的细胞核，周围呈低亮度暗色圈。表皮结构紊乱，正常的蜂窝状结构消失，棘层内可见单个或成巢分布的Paget样细胞，并且这些图像与组织病理学非常吻合；不典型的Paget细胞表现为空泡样结构［19-20］。

5 治疗

外科手术被视为EMPD主要的治疗手段，而放射治疗是次要选择。其他治疗方式包括光动力治疗、局部用5-氟尿嘧啶、咪喹莫特、紫杉醇、曲妥珠单抗等［21］。传统的手术切除、放疗、化疗等疗法对患者的正常组织有很大的损害，复发率高。扩大切除术很困难，大的病变需要皮肤移植或皮瓣修复，这将极大地影响患者的生活质量［10，22］。使用Mohs手术不仅能100%评估边缘，而且能最大程度地减少组织损失和减低复发率。在Mohs手术中，除HE染色外还使用CK7免疫染色的病例中，HE阴性但CK7阳性的病灶在大约65%的病例中可见。这表明当不使用CK7免疫染色的Mohs手术时，假阴性率可能为65%，肿瘤使用CK7免疫染色的Mohs手术，复发率将为0［1，23］。

光动力治疗(photodynamic therapy，PDT)是一种利用光敏剂和光源来激活给药的治疗方法。活化的光敏剂和产生的自由基选择性地破坏靶组织或癌细胞。PDT具有维持组织完整性和降低复发率的特点，通过活化光敏剂并产生单态氧进行作用，该单态氧可氧化攻击肿瘤细胞［24］。

咪喹莫特是一种TLR7激动剂，可引起促炎性细胞因子，增加CD4+和CD8+T淋巴细胞的数量，并产生抗肿瘤作用［25］。Machida等［26］在中位随访12个月后接受了咪喹莫特治疗的63例患者(包括原发性和复发性EMPD)中，完全缓解率很高，达到73%。Sawada等［27］研究咪喹莫特的病情缓解率为100%，尽管使用咪喹莫特治疗有效，但出现局部和全身性副作用的发生率超过50%，如红斑、糜烂、发烧和流感样症状等［28］。

曲妥珠单抗是一种靶向HER2的单克隆抗体，人表皮生长因子受体2(HER2)扩增作为治疗淋巴结转移的阴囊EMPD患者的生物标志物。HER2阳性阴囊EMPD的临床行为似乎与HER2阳性乳腺癌相似，从原发疾病到淋巴结转移的时间较短，针对HER2的靶向疗法(如曲妥珠单抗)也可能对晚期阴囊EMPD中HER2基因扩增的患者有效。HER2扩增作为生物标志物治疗淋巴结转移性阴囊Paget病［29］。

全身化学疗法在转移性EMPD的治疗中显效较小，用于治疗转移性EMPD的方案，包括低剂量5-氟尿嘧啶/顺铂，FECOM(5-氟尿嘧啶、表柔比星、卡铂、长春新碱和丝裂霉素C)，多西他赛单药，S-1单药，多西他赛和S-1联合疗法，以及PET(顺铂、表柔比星和紫杉醇)［30］。多西他赛(docetaxel，DTX)单药治疗是一线治疗方案，优先用于转移性EMPD。但大剂量DTX方案经常引起严重的血液学不良事件。研究表明，不管患者年龄多大，无论转移EMPD的年龄如何，每周进行DTX单一疗法可能都是一种有效的治疗方案，具有较高的治疗持续率和较低的血液学毒性［31］。

综上所述，乳房外EMPD的发病机制尚未明确，侵入性EMPD患者病情要比原发性EMPD病情重，且总体存活率降低，与浸润程度、淋巴结转移、远处转移、高复发率、平均复发时间较短和疾病特异性存活率降低等相关。治疗有手术疗法和替代疗法，使用CK7免疫染色的Mohs手术最佳。虽然国内外有关乳房外EMPD的机制和诊治研究有一定基础，但仍有待进一步探索。