银屑病与特应性皮炎的T细胞免疫失衡机制研究进展

王宇，杨斌

南方医科大学皮肤病医院，广东 广州 510091

银屑病(psoriasis，本文中指寻常型银屑病，psoriasis vulgaris)与特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)是皮肤科两种常见的以T细胞介导免疫炎症和角质形成细胞异常分化为特征的慢性炎症性疾病。两种疾病的发病均与免疫系统的T细胞失衡有关，既往认为银屑病主要由辅助性T细胞(Th)1介导，而AD主要由Th2细胞介导。近年来，随着研究的深入，Th2细胞和Th22细胞激活被认为是急性AD的主要启动子，Th1和Th17/白介素(IL)-23途径的激活标志着AD向慢性状态的转变，而Th17/IL-23途径被认为在银屑病中起核心作用。当银屑病与AD被视为疾病过程时，潜在的免疫激活以及由此导致的组织和功能改变使得两种疾病存在许多重叠和相似之处。不同的疾病表型的组织反应可能与不同的极性免疫轴激活(或抑制)模式有关。临床上，银屑病和AD在同一患者身上同时出现，使用生物制剂治疗两种疾病时，也有出现向另外一种疾病偏移的报道［1-3］，因此给临床诊断和治疗带来了挑战，本文将从T细胞免疫失衡机制方面对银屑病与AD两种疾病的共性与差异作综述汇报，初步探讨遇到复杂临床情况的应对策略。

1 银屑病与AD

银屑病与AD的临床异同点表现在以下几个方面。①发病年龄：AD通常主要在婴幼儿和儿童中发病，据统计，有10%～20%的儿童患有AD［4］。银屑病偶尔会出现在幼儿中，但是发病高峰在青春晚期和成年早期，在欧洲成人中的发病率约3%，其他种族发病率通常小于0.5%［5］。②发病部位：银屑病与AD的好发部位不同，前者通常累及伸侧，而后者通常累及屈侧。银屑病皮损通常为边界清晰的慢性斑块，而AD可以表现为斑块或者斑片，通常边界不清晰。③伴随疾病：AD患者常伴有哮喘，季节性过敏或食物过敏。银屑病通常与过敏无关，但是常伴有银屑病性关节炎。④诊断：银屑病的诊断一般是基于病史和皮损形态做出的临床诊断，而AD已有公认的诊断标准，两者在临床上是可区分的疾病。虽然采用临床标准可以区分绝大多数银屑病与AD，但是据估计，约有5%的儿童患者出现AD和银屑病的重叠现象，因此需要对两种疾病有更多的了解［6］。

不同的T细胞种群由其独特细胞因子产生的模式所定义。Th1细胞产生γ-干扰素(IFN-γ)，而Th2细胞产生白介素(interleukin，IL)-4、IL-5和IL-13，Th17细胞产生IL-17(IL-17A/IL-17F)、IL-26、IL-29，Th22细胞主要产生IL-22。在对欧美人群进行研究时，银屑病和AD表现出不同的T细胞极性和不同的细胞因子谱。银屑病是一种主要由Th17细胞和相关的IL-17激活驱动的疾病，而最近的研究发现，AD比以Th17/IL-23为中心的银屑病来说更具有异质性。近年来，基于患病率、临床特征、IgE水平、伴发的异位性体质、丝聚蛋白基因突变等，人们将AD进行了生物学分型，这些亚型包括内源性AD和外源性AD，儿童AD和成人AD，以及基于种族的亚型(例如亚洲AD、欧美AD和非裔美国AD)。AD具有与IL-4和IL-13过度生产相关的强Th2成分，Th22细胞和Th1细胞在两种疾病中均激活，伴随着IL-22和IFN-γ产生增加。但是AD的一些特殊的亚型，包括亚洲人群AD，内源性AD和儿童AD［7-8］，具有明显的IL-17成分，且其组织学与银屑病独特的组织病理学有重叠。因此，银屑病和AD可能存在跨疾病谱，其中极性T细胞轴可以动态变化存在，并造成一些重叠的疾病特征。

2 Th1细胞与Th2细胞

早期，银屑病和AD被分别认为是由Th1细胞和Th2细胞介导的疾病。具有p35和p40 2个亚基的异二聚体IL-12，可以驱动Th1细胞分化。与AD患者相比，银屑病患者的皮损中IL-12 p40 mRNA的表达明显增高。由于银屑病Th1轴高度活化(IL-12和IFN-γ)，Th2活化较低，银屑病被归类为Th1疾病。改变Th1/Th2平衡或直接靶向IL-12的乌司奴单抗(ustekinumab)被开发用来治疗银屑病。最初认为乌司奴的疗效验证了IL-12/Th1轴在银屑病患者中的致病作用，但是随着IL-23调节Th17细胞的发现，这种观点被改变。IL-23由p19和p40(与IL-12共有)2个亚基组成。现在已明确，IL-23/IL-17的拮抗作用足以逆转银屑病细胞和分子疾病的特征，因此，目前认为银屑病的主要驱动因素是17型(Th17、Tc17)T细胞［9］。AD被认为是一种典型的Th2型疾病，这种观点受到多种证据支持：与银屑病患者相比，AD患者中Th2产物水平增加，皮肤中抗菌肽(AMP)水平相对降低，血液中IFN-γ的水平较低。无论IgE水平是否升高(内源性还是外源性AD)，几乎所有AD患者均存在Th2细胞激活、Th2过表达细胞因子(IL-4、IL-5和IL-13)和趋化因子(CCL17、CCL18和CCL22)以及Th22细胞因子IL-22。Th2趋化因子活化可能与皮肤表型直接相关。Th2细胞因子调节与皮肤屏障功能相关的功能，如调节表皮角化和抗微生物蛋白的产生，抑制表皮分化蛋白，如丝聚蛋白、兜甲蛋白和内披蛋白等［10］。因此抑制Th2细胞因子可作为AD的治疗策略。度普利尤单抗(dupilumab)是一种阻断IL-4受体的抗体，可以与IL-4和IL-13的受体结合，阻断下游炎症通路发挥作用。通过这种治疗，16周时，75%的患者获得湿疹面积和严重程度指数(eczema area and severity index，EASI)75改善反应，50%的患者获得EASI 90反应［11］。

因此，既往很长一段时间内认为银屑病Th1细胞介导，而AD由Th2细胞介导。

3 Th17细胞与调节性T细胞(regulatory T cells，Treg)

Th17细胞和Treg细胞的发现将简单的Th1/Th2双向平衡概念转变为4向平衡系统。至今，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)/IL-23/IL-17A轴被认为是银屑病致病的主要驱动力［12］。而Th17细胞被认为是银屑病的最主要驱动因素。银屑病遗传的许多风险等位基因编码的蛋白质可控制Th17型细胞的分化。因此，银屑病在很大程度上被认为是产生特征性的组织表型的17型“极性”的一个例子，这一结果得到了以下观察的证实：对IL-17A的抑制(司库奇尤单抗和依奇珠单抗)和IL-17受体A亚单位(brodalumab)的阻滞可以逆转高达90%银屑病患者的临床、组织学和分子特征［13-14］。银屑病患者中，除了IL-17，其他相关的Th17细胞因子也上调，包括C-C趋化因子配体(CCL)20、C-X-C基序趋化因子配体(CXCL)8、CXCL1。同样，基质金属蛋白酶9(MMP9)和抗菌肽如β-防御素2，LL37和S100都受到IL-17A和IL-17F控制［15-16］。AD急性期除了Th2和Th22细胞因子过度表达，Th17轴也被激活，后者可能在促进Th2细胞分化中起作用［17］。值得提出的是，亚洲AD(即使IgE水平升高)呈现出欧洲AD和银屑病患者之间的混合表型(包括增生增加、角化不全、Th17活化更高和强大的Th2成分)［8］。中国AD患者外周血Th17细胞百分比，RORγt，IL-17和IL-23水平明显高于健康对照者，但Th1细胞百分比低于银屑病患者［18］。

Treg在调节Th17细胞反应中的双重作用：一方面，Treg可以抑制Th17细胞反应。在稳态条件下，初始T细胞分化外周来源的Treg(peripherally derived Treg，pTreg)。pTreg与胸腺来源的Treg(Thymus-derived Treg，tTreg)可以共同耐受触发Th17细胞的树突状细胞。效应Treg可产生类似IL-10或纤维蛋白原样蛋白2的因子抑制Th17细胞［19］；另一方面，Treg可以促进Th17细胞反应。Treg通过结构性高表达CD25((IL-2Ra)消耗局部IL-2，可以促进Th17细胞分化［20］。研究表明，银屑病患者的Treg细胞功能受损［21］，并且在银屑病炎症条件下Treg细胞容易转化为致病性Th17细胞，IL-21可通过促进CD4+T细胞的增殖，增强Th17细胞的分化和功能，下调Treg细胞的分化以及加剧Th17和Treg细胞的失衡而促进银屑病的发病［22］。类似的，与健康对照组相比，AD患者的Treg细胞百分比、Foxp3和TGF-βmRNA水平降低，而且AD严重度评分与Th17细胞百分比、Th17/Treg比率呈正相关，与Treg细胞百分比呈负相关［18］。

因此，影响Treg/Th17平衡调节的因素成为了银屑病和特应性皮炎治疗干预的潜在目标。如直接控制细胞脂肪酸代谢可以改变Th17和Treg发育之间的平衡［23］。近年来，免疫代谢在免疫学领域越来越受到关注。通过使用细胞代谢如糖酵解、脂肪酸或线粒体代谢过程的关键调节酶的小分子抑制剂实现对免疫代谢的调控成为研究热点。

4 T22细胞

产生IL-22的T细胞为T22细胞，包括CD4+(Th22)细胞和CD8+(Tc22)细胞。尽管在银屑病发病中，IL-22介导表皮增殖，颗粒层减少。与银屑病相比，IL-22在AD中有着更重要的作用，T22细胞在慢性AD皮损中明显增加，且与疾病严重程度成正相关。与银屑病患者相比，AD中对IL-22抗体反应更强［24］。

5 Th2细胞与Th17细胞

体外试验发现，IL-17A促进初始T细胞向Th2分化，提示IL-17介导Th2型免疫反应，并且IL-17A信号可能是AD的治疗靶标［17］。但是IL-17A不能自行决定分化的方向，而可能根据细胞因子环境同时作为Th1和Th2分化的增强子［17］。另一方面，IL-4被认为潜在地抑制IL-17A的产生［25］。此外，与银屑病相比，AD中的Th17轴减弱。因此，IL-17A似乎可以促进Th2细胞因子IL-4的分泌，Th2细胞因子可能抑制IL-17A产生作为反馈机制。儿童AD早期发作的非病灶和病灶皮肤中，IL-19的水平明显上调。IL-19由IL-17和IL-4/IL-13诱导，并增强了IL-17对角质形成细胞的影响和增加S100As的产生［26-27］。与银屑病相似，亚洲AD患者中IL-19水平增加和Th17细胞活化增强。AD患者皮肤增生与Th2标志物之间的相关性可能归因于IL-19水平高度增高，IL-19可能桥接Th2和Th17轴［7］。

6 Th1细胞与Th17细胞

Th1细胞与Th17细胞在银屑病发病中都被激活。然而与欧美AD患者相比，在亚洲AD患者中，Th1相关分子(IFN-γ、CXCL9、CXCL10、MX1和STAT1)明显降低［8］。因为据报道IL-17和干扰素具有相互负调节能力［28］，亚洲AD患者的Th1途径减少可能是由于IL-17对Th1的负调节作用。

7 结语

银屑病和AD都是系统性炎症性疾病，T细胞极化及相关的细胞因子上调是两种疾病的共同特征。然而，细胞因子上调的方式不同。如果说银屑病代表了Th17单极免疫途径驱动的疾病，AD则代表多种极性免疫途径驱动疾病(或疾病谱)。因此，AD的控制可能需要微调Th1、Th2、Th17/22和Treg细胞之间微妙的四向平衡才能实现。抑制IL-17途径对于银屑病患者似乎是最好的治疗方法，而AD作为“多轴”免疫疾病，需要将来的临床试验来确定Th2、Th2和/或Th17轴的相对作用，甚至需要个性化联合阻断Th2、Th22和潜在的Th17免疫轴，因为这些途径在不同的AD亚型中表达。

近年来，生物制剂的出现使银屑病和AD的治疗取得重大进展，但是近年来陆续有使用肿瘤坏死因子-α(TNFα)拮抗剂［29］和IL-17A抑制剂［1］治疗银屑病出现AD样皮炎的病例报道。除此之外，使用IL-4R拮抗剂治疗AD后亦有发生银屑病样皮炎的报道［2-3］。这些情况可能解释为：Th1和Th2途径密切相关，正常生理状态下处于一种平衡状态，当Th1反应被阻止或减少后，Th2反过来会增加，反之亦然［30］。与TNF-α拮抗剂一样，抗IL-17药物可阻断Th1途径，这可能可以解释使用IL-17A拮抗剂治疗银屑病后出现AD样皮炎的原因，这种情况可能与遗传背景相关。不同细胞因子拮抗剂治疗银屑病或者AD时可能使T细胞免疫失衡，具有向另外一种疾病表型转化的风险，在使用生物制剂治疗时需要考虑的问题包括：治疗银屑病前需要仔细询问患者的特应性病史及家族史，并探索是否有必要常规检查IgE；治疗AD时需要重视患者的临床特征；治疗银屑病或者AD过程中，如果出现疾病加重的情况，需警惕由于遗传背景不同出现的免疫失衡使原有疾病向另外一种疾病表型漂移的可能性；是否建议筛查炎症因子确定AD是以何种T细胞极化为主而针对性选择使用生物制剂。