代谢综合征与其相关消化系统疾病关系的研究进展

左 希，邹传鑫（通讯作者）

（1 长江大学第二临床医学院 湖北 荆州 434000）

（2 荆州市中心医院消化内科 湖北 荆州 434000）

近年来全球范围内患有代谢综合征（metabolic syndrome, MS）的人群不断扩大，这种变化趋势与社会经济增长、人口老龄化、生活方式改变有很大关系。值得重视的是患MS 的人群逐渐年轻化，而MS 与多种慢性疾病发病密切相关，这意味着将来会有更多的人罹患慢性疾病。流行病学资料显示中国成人中MS 患病率在30%左右，有超过一半的成人存在MS 代谢组分的异常[1]。MS 是一组多系统累及的多种代谢异常综合征，临床表现为在同一个个体内出现腹部肥胖、高血压、高血糖、高甘油三酯或低高密度脂蛋白等多种病理代谢状态。各种危险因素诱发的机体慢性持续性炎症是MS 发病的始动环节，胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）是MS 发病的主体环节，MS 会增加糖尿病、心血管疾病等发病的风险。近年来很多研究表明MS 与消化系统疾病如非酒精性肝病、病毒性肝炎、结直肠腺瘤及腺癌等疾病的发生及发展密切相关，本文就MS 与相关消化系统疾病的研究进展作一综述。

1.MS 与非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）是全球最常见的慢性肝病，一项涉及8 个国家（约占1/4 世界人口）的数据分析预测2016 年—2030 年中国NAFLD 发病的增长率将居于首位[2]。患NFALD 不仅会增加MS 的发病率，同时还会增加2 型糖尿病、慢性心血管疾病等疾病的发病率，而这些疾病的高发均与MS 相关。研究发现，在肝硬化患者中，合并有糖尿病、冠心病等的NAFLD 患者，其预后往往更差。肥胖、血脂升高、2 型糖尿病均会增加NAFLD 发病的风险[3]。与对照组相比，在NAFLD 疾病进展中，NAFLD 合并MS 的患者中非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis,NASH）发病率更高。关于未合并肝硬化的NASH 患者研究中，结果表明NASH 会增加肝细胞癌发病及肝病死亡风险，其中高达50%的NASH 相关肝癌患者通常合并有代谢组分的异常[4]。

NAFLD 是MS 累及于肝脏的表现，基于MS 与NAFLD这两者密切的联系，国际专家共识已发表声明“代谢相关性脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease,MAFLD）”替换现有“NAFLD”这一命名，同时提出了MAFLD 的诊断标准[5]。由此可见MAFLD 的提出更加重视了代谢因素和慢性炎症对肝脏的影响；韩国肝脏病研究学会在2021 年也提出存在MS 或糖尿病患者均应筛查NAFLD。并且很多研究者先后提出了NAFLD 相关脂质代谢组学诊断模型，并且可以用来评估肝脏受损程度[6]。

2.MS 与病毒相关性肝病

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染并不增加MS 及脂肪肝发病率，但MS 会增加慢性HBV 感染患者肝纤维化及肝硬化发生风险，且这种风险与MS 组分的含量相关。多项研究均表明，肥胖和糖尿病会增加慢性乙型病毒性肝炎（简称乙肝）相关肝癌发病风险，但是MS 整体对慢性乙型病毒性肝炎进展为肝癌的相关性不大，其中高胆固醇血症与其呈负相关[7]。

与慢性乙肝患者不同，慢性丙型肝炎（简称丙肝）患者通常合并代谢紊乱及脂肪肝，称为丙型肝炎病毒（HCV）感染相关MS，其肝脂肪变是病毒和代谢2 个因素共同促进发生的。同乙肝一样，MS 也会增加丙肝患者肝纤维化或肝硬化发病风险，这主要和代谢因素直接加重肝脏损伤有关。在很多HCV 感染患者出现肝纤维化之前就已经存在糖代谢紊乱，而糖尿病患者更容易感染HCV。几乎一半的慢性丙肝患者存在脂肪肝，其肝脂肪变性主要与病毒载量有关。HCV 感染促进MS 的可能机制主要与HCV 核心蛋白相关[8]：HCV 核心蛋白通过抑制微粒体甘油三酯转移蛋白活性、上调固醇调节元件结合蛋白，从而导致脂代谢紊乱；HCV 核心蛋白还可以通过抑制葡萄糖转运蛋白活性及胰岛素受体泛素化等机制导致IR 及2 型糖尿病的发生。另外，还有一些研究表明HCV 感染者有通过影响自身免疫而发展成1 型糖尿病的风险。

3.MS 与幽门螺杆菌感染

幽门螺杆菌（helicobacter pylori, Hp）主要定植于人胃黏膜上皮，是消化性溃疡及胃炎的主要致病因素。Hp感染与糖脂代谢紊乱存在显著相关性。一项大型队列研究发现，Hp 感染是MS 发病的独立危险因素，在成人中，年龄越小这种相关性越明显[9]。也有研究表明MS 或糖尿病患者更容易合并Hp 感染，且MS 的组分数量与Hp 感染率存在明显的正相关[10]。国内的研究表明感染Hp 的MS患者，其血脂代谢紊乱会更加严重[11]。糖尿病患者中容易感染Hp 的可能机制[12]：首先，长期高血糖环境有利于Hp 的定植、繁殖；另外，糖尿病患者若合并肠道血管病变，肠道局部血流减少会影响白细胞的杀菌能力；若合并胃肠道神经病变，会引起胃轻瘫、肠道蠕动减弱及减少胃酸分泌，有利于Hp 在胃肠道生存。Hp 感染患者中MS 的发病率高，主要与慢性炎症反应、氧化应激及DNA 氧化损伤相关，这几种机制并不单独存在，往往环环相扣，互相促进。

4.MS 与胃食管反流病

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease,GERD）是指胃内容物反流入食管、耳、鼻、喉等部位引起的一系列临床症状和/或并发症，食管内症状包括烧心和反流。GERD 其根据食管的病变表现分为非糜烂性反流病（non-erosive reflux disease, NERD）、糜烂性食管炎（reflux esophagus, RE）及巴雷特食管（barrett esophagus, BE）。越来越多的证据表明MS 与RE 的存在及严重程度有关，但其具体机制尚不完全确定，因此MS与GERD 的相关性尚存在争议。有研究表明[13]RE 与NERD之间的食管黏膜损伤是动态的迁移过程，可相互转化，而MS 会加速非糜烂性反流病向反流性食管炎转换，同时也会减弱反流性食管炎愈合过程。腹型肥胖及高体重指数已被反复证明与反流性食管炎和胃食管反流病症状的高发密切有关。这是因为肥胖会增加腹内压，容易导致食管裂孔疝及GERD。糖尿病会增加GERD 发病率，其可能机制是[14]：（1）糖尿病患者若伴有迷走神经病变，会导致食管、胃的运动功能异常，使一过性下食管括约肌松弛次数增加。（2）高血糖会引起胃肠激素分泌紊乱增加GERD 的发病风险：胃泌素升高，促进胃酸分泌，食管攻击因素增强，增加胃食管反流的危险性；胃动素分泌下降，使LES 松弛，食管抗反流屏障减弱，导致胃内容物反流。有研究表明高血压患者中RE 发生率高，而这可能与患者服用硝苯地平、倍他乐克等降压药物相关，与血压升高关系不大[15]。

5.MS 与消化道肿瘤

MS 与结直肠腺瘤（colorectal adenoma, CRA）/结直肠腺癌（colorectal cancer, CRC）、食管癌、胰腺癌、胃癌、肝癌等消化系统肿瘤的高发密切相关，MS 患者患消化系统肿瘤的风险明显高于其他人[16]，其中研究最多的是MS 与CRA/CRC 的相关性。CRA 是CRC 的癌前病变，CRC 在恶性肿瘤中具有极高的死率。MS 的相关组分如肥胖、糖尿病等都可以导致患CRA/CRC 的风险增高[17]，此外，血糖升高还与CRC 的进展及预后有关。目前研究认为，MS 通过促进CRA/CRC 发病的可能机制[18]包括：胰岛素抵抗使机体病态高分泌胰岛素，影响抑癌基因表达、使肠上皮细胞异常增生，从而加速癌变进程；内脏脂肪组织聚集引起内分泌功能紊乱，导致炎性因子（肿瘤坏死因子、IL-6、IL-8、CRP、瘦素等）增高，还会抑制血清脂联素逆转录过程，导致胰岛素抵抗；MS 激发机体产生过多活性氧类物质，引起DNA 突变、甲基化等损伤及DNA 修复系统失活，进而促进大肠癌的发展；糖尿病患者胃肠道蠕动功能通常较差，慢性便秘时肠道毒素吸收增多，增加了结直肠癌的风险。

6.小结

MS 与消化系统疾病的相关性是近年研究的热点，主要集中在与NAFLD、慢性丙肝及CRC 的相关性研究。MS导致相关疾病的发生主要机制是慢性炎症、氧化应激反应及胰岛素抵抗，这些机制相互交联、相互影响，共同加速相关疾病的进展、恶化。因此无论是在MS 发病前还是MS 进展过程中，我们都应该引起重视，尽早采取综合措施预防其发展。人们久坐不动、过饱或高脂饮食等不良生活习惯，导致了MS 发病率逐年升高，如果不加以控制，会导致多种慢性疾病发生，所以我们要重视其危害，其中最重要的干预措施是合理膳食及控制体重。建议可以通过避免高脂肪、高热量饮食并增加生酮饮食或间歇性禁食来控制总热量摄入，通过加强有氧运动来减轻体重，改善异常代谢状态；同时还需定期监测血脂、血糖、体重等相关代谢指标水平，加强对MS 危险因素的管理，从而及时采取措施预防MS 及相关疾病的发生及进展。