生物制品在促进巨大肩袖撕裂愈合的应用研究进展

阎海威，梁 广

（广西柳州市工人医院运动医学及肩肘外科 广西 柳州 545007）

巨大肩袖撕裂的手术处理对外科医生提出了技术和生物学上的挑战。大多数巨大肩袖撕裂的患者肌腱都有慢性病变，如肌腱挛缩和肌腱丢失，肌肉萎缩和肌肉脂肪浸润，所有这些都为成功修复创造了技术上和生物学上的巨大挑战。同时在微观组织水平上，巨大肩袖撕裂在生物环境受到损害，慢性损伤的肩袖肌腱受到细胞和血管数量减少的影响，同时伴随广泛的胶原组织的破坏以及胶原蛋白浓度降低[1]。最近的文献报道表明，在关节镜下修复巨大肩袖撕裂后，结构失败率可以达到最高94%，其中80%的复发性撕裂发生于巨大肩袖撕裂缝合术后。虽然患者在临床上表现良好，但复发与较不满意的结果有关联，并且需要额外的治疗[2]。对于这类巨大肩袖损伤的患者，目前生物制剂可能有助于增强愈合。在本文中，我们的目的是提供一个最常见的促进愈合生物制品的概述，并评价其在治疗中的有效性的最新和最高质量的证据。

1.生物制品在促进巨大肩袖撕裂愈合的应用

肩袖损伤修复的生物力学在过去的二十年里得到了广泛的研究，并且在许多病例中，通过更好的手术技术和更好的修复结构其术后愈合及功能得到了有效的促进。为了优化肌腱愈合的完整性和减少肌腱结构失效，研究人员最近开始关注通过改变肩袖手术后的组织生物学来改善愈合环境.生物制剂如PRP、支架和干细胞已被研究作为一种手段用于增强肌腱-骨界面愈合和改善肌肉和肌腱质量。由于巨大肩袖撕裂是最难治疗的撕裂类型，因此在这一患者群体中，生物制剂可能有助于增强肌腱-骨界面愈合和改善结构完整性。

1.1 富含血小板血浆（PRP）

PRP是一种含高血小板浓度的全血成分，当被激活时，会释放生长因子来帮助组织修复。目前的文献讨论了多种生物佐剂以促进愈合，并且研究了PRP在扩大手术和非手术治疗中的潜在益处。例如，PRP可以刺激肌腱骨愈合，因为它含有高浓度的生长因子，可以影响细胞迁移、组织成熟和炎症。具体来说，TGF-B3通过减少患病人体组织中IL-1B的产生而增加肌腱强度，并降低IL-1B的促炎作用[3]，此外，研究表明，含有高浓度血小板的PRP配方可通过VEGF诱导新生血管生成，并可提供一个临时基质，以帮助组织肩袖肌腱重塑[4]。然而在高质量的临床研究中，PRP对愈合和临床结果的有益影响一直不一致。在许多研究PRP在各种大小撕裂中疗效的荟萃分析中，也存在着结果的不一致，即PRP与未治疗的对照组相比没有总体的临床优势[5]。一些随机对照试验报告了PRP的促进肌腱结构愈合的潜力。然而，这些随机对照研究缺乏长期的随访；此外，PRP的有效性仍有待讨论。因此，没有足够的证据对其使用提出建议。最近的2016年AAOS共识声明指出了推进PRP治疗的几个障碍，并就未来的研究应该如何努力克服这些挑战提出了建议，原因很可能是由于许多研究未能包括足够的PRP配方的实验细节[6]。因此，我们建议未来的研究应集中于报告其配方和应用过程，以便更好地了解其潜在的好处。

1.2 支架：细胞外基质（ECM）vs.合成材料

目前细胞外基质（ECM）支架和合成支架分别在生物上增强内在愈合潜能和机械上加强肌腱与骨界面的修复初步显示了它的重要作用。ECMs是由阔筋膜或脱细胞的哺乳动物组织（如真皮和小肠黏膜下层）制成的生物支架，可分为同种异体移植物和异种移植物.合成支架由许多不同类型的聚合物组成，如聚丙烯、聚l-乳酸、聚碳酸酯聚氨酯、聚己内酯和聚二氧杂酮。两种类型的支架都可以用于修复的巨大的肩袖撕裂，特别是对于不可修复的巨大撕裂其可用于增加（覆盖）或桥接（插入）。近年来，脱细胞人真皮胶原异体移植物作为一种细胞外基质支架，在扩大或桥接巨大的肩袖撕裂方面已成为一种流行。这些移植物缺乏细胞成分，这将宿主炎症反应的风险降到最低，并允许有组织的主动重塑[7]。人工支架的优势在于其机械强度和降低疾病传播的风险。然而，它们具有更高的生物不相容性风险，因为它们会引起异物反应，导致感染、稳定性下降、滑膜炎、骨溶解和骨关节炎[8]。上囊重建（SCR）是另一个很有前途的移植重建方向，越来越多地用于治疗不可修复的肩袖撕裂。在这项技术中，移植物被固定在关节盂上结节的内侧，而不是肌腱残端，以重建肩关节上囊，防止肱骨头上脱出[9]。值得注意的是，在比较人工和生物支架的生化特性时，使用桥接技术的再撕裂率可能低于使用增强术的再撕裂率，异种移植物在临床和功能结果上最不理想，并且有最高的再撕裂率，并且无论哪种移植物都无法与天然冈上肌腱相匹配[10]。因此，尽管仍存在一些问题，如合理的结构、合适的适应证和疗效等，但ECM和合成支架以及SCR都可以作为巨大撕裂的治疗方案，特别是在天然肌腱受损和需要额外机械增强的情况下。

2.3 干细胞

在过去的几年里，有大量关于干细胞治疗改善肌腱愈合的研究。骨髓来源的干细胞（bone marrow stem cells, BMSCs）和脂肪来源的干细胞（adipose-derived stem cells, ADSCs）是两种间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs），目前其一直是临床前研究的主要焦点。由于骨髓间充质干细胞具有成为外基质细胞、软骨细胞、成骨细胞以及产生生长因子等，因此骨髓间充质干细胞具有促进血管再生、提高修复强度和质量的潜能。尤其是巨大撕裂的修复通常会受到肌腱脂肪变性和萎缩的影响，在这一领域干细胞显示出最大的愈合潜力[11]。如果应用MSCs来增强大面积撕裂的修复，愈合效果可能取决于肌腱慢性病变，如脂肪变性和肌肉萎缩，以及缺损的大小。另外对于疗效而言同样重要的是MSCs的收获、加工和制备方式。根据2006年国际细胞治疗协会的声明，研究人员使用不同的分离和扩增间充质干细胞的方法，以及不同的表征细胞的方法，使得比较和对比研究结果变得困难。标准化的报告措施减少管理制备方面的含糊不清，并有希望扩大使用其条件[12]。

2.结论

巨大的肩袖撕裂有最高的再撕裂风险。可降低再撕裂率并促进愈合的常见生物形式包括富血小板血浆（PRP）、支架和间充质干细胞（MSCs）。PRP在改善肩袖愈合中的作用已经被研究过，随机对照试验和meta分析的结果显示了混合的结果。大多数关于大、块状撕裂的研究表明PRP降低了再撕裂率，但结构完整性与临床结果之间的联系仍不清楚。细胞外基质（extracellular matrix, ECM）和人工合成支架可以在增强和桥接修复中促进愈合。荟萃分析显示脱细胞异体真皮移植比异体真皮移植有更好的愈合率和结果。用骨髓干细胞增强的合成支架只在体外进行过研究，但在结合机械稳定性和诱导生物反应方面很有希望。上包膜重建是一种令人兴奋的移植重建方法，对于大的和大量的撕裂具有良好的早期临床效果。在动物实验中，骨髓源性干细胞和脂肪源性干细胞改善肌腱修复的生物力学特性，并增强愈合过程的组织学发现，然而，从人体研究中缺乏证据。总之，有许多生物学上的选择，以加强肩袖修复患者的撕裂。由于混合的结果和缺乏高质量的标准化研究，我们目前不能推荐PRP作为肩袖修复的辅助手段。ECM和合成支架以及SCR都可以使用，特别是在固有肌腱受损，需要额外机械增强的情况下。迄今为止，对干细胞的研究最少，因此目前很难给出支持或反对使用干细胞的建议。综上所述，支架、PRP和干细胞的组合在治疗过程中使用，可以改善愈合，避免再撕裂。如果能找到最佳的治疗方案，巨大肩袖撕裂的患者将有可能从生物制剂中获益。未来的前瞻性高质量的研究是必要的，以便更好地界定本文中提到的生物制剂的作用。