基于寒湿毒辨治冷球蛋白血症相关肾损害

宣铭杨，张润顺，饶向荣

1.北京中医药大学，北京 100029；2.中国中医科学院广安门医院，北京 100053

冷球蛋白血症是指因血中持续存在一种具有在4～20 ℃时沉淀，升温至37 ℃后再溶解特性的异常免疫球蛋白而引起的疾病，多与感染、自身免疫病和B细胞淋巴瘤相关，以其发生率较低，临床常易漏诊、误诊[1-2]。冷球蛋白血症临床表现以乏力、紫癜、关节痛和雷诺氏征为主，可导致多器官受累，其中肾脏是最易累及的脏器[1，3]。冷球蛋白血症相关肾损害（cryoglobulinemia glomerulonephritis，CGN）是指由冷球蛋白血症引起的肾脏损伤，临床可表现为水肿、血尿等，主要病理表现为膜增生性肾小球肾炎。目前对CGN强调病因治疗，如抗病毒及免疫抑制等，肾衰竭患者也可进行血液净化，但这些治疗均会增加感染风险，而严重感染是导致死亡的重要原因[1-2]。由于CGN临床并不常见，故迄今少有相关中医文献。结合临床实践，笔者认为基于寒湿毒论治CGN具有重要的理论指导与实践意义，兹阐述如下。

1 对病因病机的认识

1.1 病因

1.1.1 先天禀赋不足

《类经·胎孕》曰：“夫禀赋为胎元之本，精气之受于父母者是也。”先天禀赋源于父母，与遗传因素相似。虽然CGN并无明显的家族聚集性[1-2]，但部分特定基因型与CG的肾脏受累相关[4]，提示遗传背景可能是决定最终发展为本病的重要因素。

1.1.2 感受外邪

《儒门事亲·汗下吐三法该尽治病诠》曰：“夫病之一物，非人身素有之也，或自外而入，或由内而生，皆邪气也。”中医学外邪泛指从外部侵入人体的致病因素，包括病原微生物感染等，而感染可诱发CGN，是导致本病病情加重、影响疗效和预后的重要因素，也是患者死亡的主要原因[1-2]。在感染的因素中，病毒感染特别是丙型肝炎病毒最为常见[1]。

1.1.3 他病相传

《素问·玉机真脏论篇》有“五脏相通，移皆有次”，即无论生理病理，人体脏腑、组织等都互相影响。就CGN而言，主要包括自身免疫病和B细胞淋巴瘤，如意义未明的单克隆免疫球蛋白血症、干燥综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等，可通过免疫反应介导的免疫复合物沉积和巨噬细胞募集等途径引发本病[2]。

1.2 基本病机

综合临床表现，CGN可归属中医学“痹证”“虚劳”“水肿”等范畴。基于“精血同源”理论，笔者认为，CGN证属正虚邪实，以肾虚为本，寒湿、寒毒内蕴为基本病机，病位在肾，可累及肝、骨髓、血脉等。CGN临床可因寒湿、热毒等病理产物波及不同脏腑、组织，致整体或局部气血运行不利而产生多种症状，其病机、证候亦不尽相同。

1.2.1 肾虚为本

“邪之所凑，其气必虚”（《素问·评热病论篇》）、“两虚相得，乃客其形”（《灵枢·百病始生》）。肾为先天之本，主一身之阴阳，主藏精，主骨生髓。若先天不足，肾精本亏，可致肾阳蒸腾气化无力，导致寒湿内盛；“卫气出于下焦”（《类经·营卫三焦》），肾气亏虚，则化源不足，卫气乏源，邪气极易趁虚而入，蕴积骨髓，进一步损伤正气致病，为后续疾病的发生发展埋下伏笔。本病患者多有乏力、关节疼痛。《中西汇通医经精义·脏腑之官》：“髓足则骨强，所以能作强，而才力过人也。”《证治准绳·诸痛门》“有风、有湿、有寒、有热……皆标也，肾虚其本也”。可见，肾虚是CGN病机之本。

1.2.2 寒湿毒为重要病理因素

对于冷球蛋白的中医病邪属性，学术界尚无定论，但根据其遇寒沉积的特性，以及CGN遇寒加重、缠绵难愈的临床表现，笔者认为应属寒湿、寒毒之类。患者多因禀赋不足、年老体弱等，精血不足，加之起居失常，“劳欲以败阳”（《景岳全书·论诸寒证治》），复感外邪，循经入体，或因他病经久不愈，内外相合，脏腑功能及阳气日渐衰弱，导致寒湿内生。湿邪为病，其性重着、黏滞、趋下，寒邪则进一步损伤阳气，形成恶性循环，祛之难尽。寒湿搏结，久蕴成寒毒，深伏血脉，病势缠绵。“寒水受邪，肾病生焉”（《素问·至真要大论篇》），寒湿毒下注，蕴积肾脏而发为本病。

湿浊下流，肾失开阖，无以分清别浊，精气外泄则见蛋白尿；寒湿毒邪阻滞肾络，瘀血内结，故CGN肾活检电镜下多见大量淋巴细胞浸润，毛细血管内微血栓形成[2]。毒瘀互结贯穿疾病始终，亦为本病缠绵难愈的主要原因。此外，本病患者或因经久不愈，或因复感外邪，或因失治误治，致湿毒内盛，三焦枢机不利，气血水运行逆乱，“出入废则神机化灭”（《素问·六微旨大论篇》），病情迅速进展，可伴急性肾损伤等严重合并症，即“癃闭”“关格”等危重证候。

寒湿毒乃有形之邪，性属阴寒，可沉积于血脉、经脉、骨节等。如寒湿凝滞，阻遏阳气布散，患者常表现为高黏滞综合征，出现雷诺现象；寒凝血瘀，可出现蓝趾综合征、网状青斑；若寒湿流注关节，可见关节、肌肉疼痛；寒凝血脉，气血不通，则表现为外周神经病变，当属《金匮要略》“血痹”范畴，临床需与雷诺现象相鉴别。

1.2.3 形藏不同，变证丛生

《医宗金鉴·伤寒心法要诀》有“人感受邪气虽一，因其形藏不同，或从寒化，或从热化”。虽然寒湿、寒毒凝滞，导致脉络瘀阻，气血不通为CGN主要证候。但根据患者禀赋差异，以及寒湿毒邪沉积部位和程度不同，其病机、证候亦相应变化。如寒湿久蕴，亦可化生热毒，患者可出现皮肤紫癜、溃疡甚至坏疽，《类证治裁·痹证》所谓“诸痹，良由营卫先虚……正气为邪所阻，不能宣行，因而留滞，气血凝涩，久而成痹……久而不痊，必有湿痰败血瘀滞经络”。寒湿、瘀血、毒邪夹杂，内搏于骨，可导致患者关节疼痛。除寒湿、寒毒蕴积肾脏外，湿热蕴毒，下注伤肾，亦可导致肾脏损害。因此，CGN的中医证候诊断需格外仔细，临证应着重关注患者肾外表现，综合四诊，以相鉴别。

2 治疗

迄今，现代医学有关CGN的治疗方案均会导致多种不良反应，尤其因增加感染机会而致死。目前临床对慢性肾脏疾病的防治强调以改善患者生活质量为目标[5]，而既往研究发现，冷球蛋白血症患者身心健康水平较低[6]。为此，笔者认为，中医治疗CGN应着重在缓解临床症状、抗感染、减轻化疗毒副作用和提高生活质量4个方面加以调理。

对肾功能稳定者，治疗重在缓解临床症状，提高生活质量。若病机以寒湿、寒毒为主，应遵“寒者热之”（《素问·至真要大论篇》）及“病痰饮者当以温药和之”（《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治》），如手足厥寒、脉细欲绝者，可用当归四逆加吴茱萸生姜汤加减；关节疼痛者，治以阳和汤为主；寒湿久蕴，郁而化热者，或寒热错杂者，加豨桐丸；外周神经病变而见手足麻木、麻刺感或肢体末端疼痛，昼轻夜重者，可用黄芪桂枝五物汤以益气温经、和血通痹。而对血管性紫癜患者，应遵叶天士“入血……直须凉血散血”（《温热论》）之旨，治以清解邪热、凉血解毒，药用生地黄、牡丹皮、赤芍、黄芩、石膏、大黄等。对因肾病综合征而见大量蛋白尿、水肿等，治应补肾益精、温阳化水为主，佐以金银花、白花蛇舌草、半枝莲、猫爪草、穿山龙等解毒散结、活血通阳。若表现为肾炎综合征而见血尿、严重蛋白尿，但血浆白蛋白未明显降低且无肝炎病毒感染者，可试用雷公藤制剂。

在免疫抑制剂使用期间，中医治疗应以抗感染和减轻化疗毒副作用为主。如平时予玉屏风散以固卫，抗御外邪；对长时间使用糖皮质激素而出现多食善饥者，可予玉女煎；有盗汗、心烦、失眠等，可予三甲复脉汤或黄连阿胶汤等加减。

3 典型病例

患者，女，49岁，2019年5月9日于中国中医科学院广安门医院就诊。主诉：关节疼痛5年。1992年诊断为丙型病毒性肝炎，已治愈。2000年5月因“腰痛发热”于某院行肾组织活检示“系膜增生性肾小球肾炎”。有高血压病史10年，多年尿检及肾功能异常，尿蛋白+～++，隐血+～++，血肌酐100 μmol/L。经多方治疗无果，曾诊断有“抑郁症”，经1年抗抑郁治疗无效。近1个月乏力明显，皮肤散见紫癜，脚趾疼痛，关节疼痛。刻下：关节及脚趾疼痛，遇寒加重，乏力，皮肤散见紫癜，胸胁苦满，口干，夜尿1～2次，舌淡，苔薄白，脉沉细。查：尿蛋白+，隐血+，红细胞（高倍视野）10.75个/HP，24 h尿蛋白定量300 mg，类风湿因子696 IU/mL，补体C4 0.238 g/L，血肌酐107 μmol/L，血浆白蛋白42.26 g/L。西医诊断：系膜增生性肾小球肾炎，冷球蛋白血症可能。中医诊断：痹证，证属精血不足、寒湿痹阻。拟补肾益精、温经散寒、养血通脉为法。方以当归四逆加吴茱萸生姜汤加减：吴茱萸6 g，当归20 g，细辛3 g，通草3 g，桂枝12 g，白芍20 g，黄芪20 g，生地黄20 g，金银花10 g，白花蛇舌草30 g，穿山龙30 g。14剂，每日1剂，水煎，分2次温服。

2019年7月4日二诊：仍关节痛，无紫癜，神疲乏力，脚趾凉、疼痛，关节冷痛，遇寒加重，舌苔白，脉沉细滑。2019年5月31日外院查冷球蛋白定性试验阳性，诊断为“冷球蛋白血症，冷球蛋白血症相关肾损害”。守方继服。

2020年3月17日三诊：诸症平稳，舌淡白，脉细滑。2019年11月于外院查“冷球蛋白定性+，冷球蛋白定量169.7 mg/L，分型为Ⅱ型冷球蛋白血症，单克隆成分为IgMλ，多克隆成分为IgGκ”。守方继服28剂。

2020年4月23日四诊：无明显不适，舌色淡，苔薄，脉沉细。2020年3月31日于外院复查冷球蛋白定量123.6 mg/L。复查：尿蛋白±，隐血-。守方继服28剂。后患者平均每月随访1次至今，病情控制平稳。

按：本案患者乃“系膜增生性肾小球肾炎”，由于病因诊断不清，虽经多方治疗，但始终未能病证结合，故而症状持续不缓解。依据患者关节疼痛、脚趾冷痛、皮肤紫癜、乏力、蛋白尿、血尿等临床表现及遇寒加重特点，结合丙型病毒性肝炎的既往病史和肾脏病理诊断，考虑为CGN。外邪入侵，循经入里，致脏腑损伤，阳气不足，寒湿内生，日久蕴毒，寒湿、寒毒下注伤肾，肾失开阖，精微物质泄漏，故见蛋白尿；寒湿阻滞，瘀血内结，损伤肾络，则见血尿；寒湿流注关节，故见关节疼痛；寒湿凝滞，阻遏阳气布散，故见脚趾冷痛、乏力，遇寒加重。结合舌脉，本案证属精血不足，寒湿痹阻，正合《伤寒论·辨厥阴病脉证并治》“手足厥逆，脉细欲绝”“内有久寒”的当归四逆加吴茱萸生姜汤证。故予当归四逆加吴茱萸生姜汤补肾益精、温经散寒、养血通脉。又患者皮肤偶见散在紫癜，需警惕寒湿久蕴，亦可化生热毒，故加金银花、白花蛇舌草清热解毒。经1年左右治疗，患者诸症缓解，血清冷球蛋白定量得到有效降低。

4 小结

随着冷球蛋白检测技术的推广和临床医生认知的提高，越来越多冷球蛋白血症患者被诊断出来。以上基于中医临床经验，结合现代医学研究成果，笔者认为寒湿、寒毒是CGN发生发展的关键因素，寒湿毒内生，蕴积肾脏是其根本病机，病位以肾为主，辨治策略当遵“寒者热之”，随证加减，临床可取得一定疗效。中医治疗CGN具有缓解症状，以及改善临床结局、增加生活质量等潜在优势，值得关注。