不同剂量硼替佐米化疗方案治疗多发性骨髓瘤的效果及其对生化指标水平的影响

程 英 郭学军 卫延辉

1 河南省濮阳市油田总医院血液内科 457000； 2 新乡医学院

多发性骨髓瘤是常见的血液系统恶性肿瘤，靶向药物硼替佐米的问世使其在治疗上进入新阶段，硼替佐米为人工合成可逆性蛋白酶体抑制剂，可结合酶的活化为位点，选择性抑制蛋白酶体，同时可作用于细胞周期干扰其增殖和诱导其凋亡等特点，成为当前应用较广的药物[1]。1.6mg/m2为常规用药剂量，虽可获得一定病情缓解效果，但因剂量问题引发的不良反应风险也随之增加，部分患者因无法耐受而影响疗效。1.0～1.3mg/m2化疗方案是降低单次用药剂量及调整用药频率，其用于多发性骨髓瘤中值得研究。基于此，本文探讨1.6mg/m2和1.0～1.3mg/m2硼替佐米对多发性骨髓瘤的效果及其对生化指标水平的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经患者及家属同意且医院伦理委员会批准，选取我院2017年12月—2019年12月125例多发性骨髓瘤患者，按照随机数字表法分为两组：对照组62例，男38例，女24例；年龄45～60(52.89±2.61)岁；Durie-Salmon分期：Ⅱ期40例，Ⅲ期22例。观察组63例，男40例，女23例；年龄43～60岁，平均年龄(53.06±2.59)岁；Durie-Salmon分期：Ⅱ期42例，Ⅲ期21例。两组一般资料对比无统计学差异(P>0.05)。纳入标准：符合多发性骨髓瘤诊断标准[2]；预计生存期6个月以上。排除标准：严重感染性疾病者；不可测量病变者。

1.2 方法 两组均予以20mg醋酸地塞米松(成都天台山制药有限公司；H51020723)静脉滴注，d1～4、d9～12，1个疗程为28d；口服25mg来那度胺(印度Natco公司；HZ200302)，qd，21d后停药7d等基础治疗。对照组62例予以硼替佐米(西安杨森制药有限公司；J20050042)1.6mg/m2，皮下注射，每隔1周注射1次，1个疗程为35d。观察组63例予以硼替佐米1.0～1.3mg/m2，皮下注射，每隔3d注射1次，1个疗程为21d，两组均治疗3个疗程以上。

1.3 观察指标 (1)临床疗效[3]：血清和尿M蛋白阴性，软组织浆细胞消失且骨髓浆细胞数在5%以下者为完全缓解(CR)；血清M蛋白降低50%以上，24h尿轻链减少90%以上(或<200mg/24h)为部分缓解(PR)；未达到CR和PR为疾病稳定(SD)。(2)平均疗程数：记录达平台期后所用的疗程数。(3)生化指标：采用自动生化分析仪测量红细胞、血红蛋白、血小板、血清肌酐、血清M蛋白和骨髓浆细胞水平。(4)不良反应。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组临床疗效优于对照组(Z=7.416，P=0.030<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效对比[ n(%)]

2.2 平均疗程数 观察组平均疗程数为(4.89±0.23)次，少于对照组的(6.72±0.51)次(t=25.790，P<0.05)。

2.3 生化指标 治疗后观察组红细胞、血红蛋白及血小板水平均较对照组高，血清肌酐、血清M蛋白及骨髓浆细胞水平较对照组低(P<0.05)，见表2。

表2 两组生化指标对比

2.4 不良反应 观察组出现消化道不良反应、血液系统毒性各2例，周围神经病变6例，不良反应发生率为15.87%；对照组出现消化道不良反应3例、血液系统毒性5例、周围神经病变12例，不良反应发生率为32.26%；观察组不良反应发生率低于对照组(χ2=4.599，P<0.05)。

3 讨论

多发性骨髓瘤发病原因与克隆性浆细胞分泌大量的肿瘤蛋白有关[4]，硼替佐米能可逆性抑制蛋白酶体的活性，对泛素标记蛋白过程进行干扰，阻止泛素标记蛋白的降解，是以蛋白酶体作为治疗目标的抗肿瘤药物。1.0～1.3mg/m2剂量的硼替佐米化疗方案是以每次1.0～1.3mg/m2，每间隔3d后再次给药，连续21d为1个疗程的方案。因该药物进入机体后其对外周血单核细胞蛋白酶体亚基活性的抑制作用会随着药物浓度而降低，且时间大约需要72h，上述给药方式不仅能提高机体耐受性，同时能最大限度地保证药物浓度始终维持在一定水平，以保证对外周血单核细胞蛋白酶体亚基活性的抑制作用，进而保持靶向性抑制特异蛋白的降解能力，提高治疗效果。

本文中，观察组临床疗效优于对照组，平均疗程数少于对照组，说明1.0～1.3mg/m2剂量的硼替佐米化疗方案可缩短疗程，提高多发性骨髓瘤的治疗效果。硼替佐米能通过阻止IκB的降解，抑制核因子NF-κB的激活，进而抑制细胞增殖，诱导骨肿瘤细胞逐渐凋亡而产生抗肿瘤作用，同时能促进骨质修复和新骨形成。联合来利度胺和地塞米松治疗，既可直接破坏破骨细胞形成而发挥抗肿瘤作用，又能间接影响骨髓瘤细胞与破骨细胞之间相互作用而防止骨病变。剂量1.0～1.3mg/m2，同时间隔3d给药，是基于药代动力学基础上，因该药物进入机体后其对外周血单核细胞蛋白酶体亚基活性的抑制作用会随着药物浓度而降低，且时间大约需要72h。上述给药方式能始终保持对外周血单核细胞蛋白酶体亚基活性的抑制作用，进而缩短疗程，提高治疗效果[5]。本文中，治疗后观察组红细胞、血红蛋白及血小板均较对照组高，血清肌酐、血清M蛋白及骨髓浆细胞较对照组低，说明1.0～1.3mg/m2剂量的硼替佐米化疗方案可减少M蛋白表达，改善贫血和降低肾功能损伤。硼替佐米能靶向性抑制特异蛋白的降解,降低单克隆轻链蛋白，减少M蛋白表达，促进肾功能恢复。同时能增强肿瘤细胞对来那度胺、地塞米松等化疗药物的敏感性，减少多种细胞因子激活对破骨细胞造成的损害，促进破骨和成骨比例恢复正常水平，进而改善贫血症状。予以1.0～1.3mg/m2剂量，间隔3d给药，能确保给药浓度达到机体所需，以保持靶向性抑制特异蛋白的降解能力，以促使血液水平得以改善。

本文中，观察组不良反应发生率较对照组低，说明1.0～1.3mg/m2剂量的硼替佐米化疗方案可减少不良反应发生率。其结果与宋岭等[6]研究相符，支持本研究。硼替佐米为高选择性且可逆的蛋白酶体特异性抑制剂，能与蛋白酶体活性位点结合，抑制其活性，进而阻断26S蛋白酶体对泛素结合蛋白的降解，干扰细胞生理学进程。同时以1.0～1.3mg/m2剂量，间隔3d给药，能保证该药物能始终维持一定药物浓度的同时避免大剂量对机体造成的不良反应。

综上所述，1.0～1.3mg/m2剂量，间隔3d给药的硼替佐米化疗方案治疗多发性骨髓瘤可通过降低M蛋白表达，改善贫血，降低肾功能损伤及不良反应发生率，减少平均疗程数，进而提高治疗效果。