无水乙醇注射液硬化治疗成人单纯性肾囊肿的临床价值*

滕怀霞 石舒华 杨燕榕 万敏 冯萍 李永忠

(1.四川大学华西医院超声医学科；2.四川大学华西第二医院超声科；3.四川大学华西医院临床药物试验中心 四川 成都 610041)

单纯性肾囊肿(simple renal cysts，SRCs)是成人肾脏常见良性疾病，生长缓慢，增长率约1.4 mm/年，发病率随着年龄增长而增加，60岁以上人群约33%[1-4]，治疗指征一般为囊肿直径≥4 cm和(或)出现临床症状及肾脏损害[4-7]。SRCs治疗方法较多，近几年随着治疗向微创方向的发展，及该病非侵袭性进展和老年人多发的特点，超声引导经皮穿刺抽液联合无水乙醇注射液注射置换灌洗+保留硬化治疗(ultrasound-guided percutaneous aspiration combined with ethanol injection and sclerotherapy，UPAES)因微创、简单易行、经济有效等优点，在国内外得到广泛应用[8]。但是目前国内所用无水乙醇均为浓度约95%～99%的化学试剂，甲醛、乙醛等杂质含量超过GMP标准，近几年已经逐渐被弃用[9]，目前还没有普遍使用的替代药品。无水乙醇注射液作为符合标准的药物制剂，可直接用于人体治疗，但国内目前尚无上市产品及相关研究报道，我们首次展开该药用于治疗成人SRCs的临床研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2009年1月～2018年12月在四川大学华西医院就诊的155例SRCs患者(155个囊肿)。采用信封随机法，按1∶4比例分成对照组和观察组。纳入标准：①18周岁<年龄<75周岁，男女不限。②治疗前2周内CT诊断为单纯性肾囊肿，4cm≤囊肿最大直径≤10cm。③血小板计数≥80×109/L，凝血时间(PT、APTT)正常，心电图和肝肾功能检查未见异常，或异常但经研究者判断无临床意义。排除标准：①治疗前体温(腋下)>37.5℃。②治疗前有心、肺等严重并发症及全身性感染性疾病者。③复杂性囊肿、与集合系统相通的囊肿。④乙醇过敏者。本研究经本院生物医学伦理委员会批准[2009院伦药(西)审13号]，患者完全知情并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 仪器与药物 Phplips IU22彩色超声诊断仪，常规凸阵探头(频率3～5MHz)，EV导管针(18G)，无水乙醇注射液(国药集团国瑞药业提供，5 mL/支、20 mL/支)，2%利多卡因。

1.2.2 步骤 所有囊肿治疗前再次经超声定位、测量大小。

1.2.2.1 对照组 行单纯抽液治疗：①患者采取适宜卧姿，遵循“短路径，小损伤”原则，超声引导下确定穿刺进针点及方向，消毒、铺巾、行局部麻醉。②超声实时监测下穿刺针进入囊内1/3后，抽出针芯，保留外套接注射器，缓慢抽尽囊液，并做囊液定性试验(取2 mL囊液与等量无水乙醇混合，若出现浑浊，即为蛋白质定性阳性，反之为阴性)，治疗完成。

1.2.2.2 观察组 行UPAES：①完成对照组治疗步骤。②若蛋白定性试验阳性，且步骤①中囊液抽尽，则缓慢注入1/3囊肿体积的无水乙醇注射液，保留5 min后尽量抽尽，最后在囊内注射5mL无水乙醇注射液保留，治疗完成。③若步骤①中囊液未完全抽尽，则在囊内注入残留液体量2倍的无水乙醇注射液，保留3 min后尽量抽尽，治疗完成。④若步骤③中液体未抽尽，再缓慢注入步骤③中残留液体量2倍的无水乙醇注射液，保留5 min后尽量抽尽，治疗完成。⑤若步骤④中液体仍未抽尽，则重复步骤②。⑥若蛋白定性试验为阴性，则观察组终止治疗。治疗结束后2 h，复查尿常规，超声检查囊肿有无明显增大，若无明显增大、无出血征象及无明显其他不适，方可让患者离开。注意：每次注入乙醇量不得超过100 mL；治疗过程中应用超声实时监测囊肿回缩情况，适当调整针尖。分别在治疗后第1天(T1)、3个月(T2)和6个月(T3)随访。

1.2.3 观察指标 治疗前(T0)、治疗后患者的临床症状(T1、T2、T3)，尿常规(T1、T2)，血常规和血生化(T2)，囊肿体积(T2、T3)。

1.2.4 疗效判定标准 T2、T3时计算囊肿缩小率，疗效判定标准分为①治愈：囊肿缩小超过原体积90%。②有效：囊肿缩小超过原体积2/3。③无效：囊肿缩小不足原体积1/3。④复发：囊肿大于等于原体积。⑤总有效=治愈+有效。囊肿体积公式：V=π/6×D1×D2×D3，其中D1为囊肿上下径，D2为囊肿前后径，D3为囊肿左右径，单位均为cm。囊肿缩小率(%)=(VT0-VT2/T3)/VT0×100%。

2 结果

2.1 共148例患者(148个囊肿)完成治疗及全部随访并纳入结果分析。两组共脱落7例(4.52%)，其中观察组1例因疼痛剧烈终止治疗而退出；对照组6例失访。试验组每例受试者平均使用(47.19±25.15)mL无水乙醇，注射次数(2.82±0.87)次，保留在体内的无水乙醇为(6.98±2.04)mL。

2.2 两组患者的基线资料对比 两组患者的性别、年龄、囊肿最大直径、囊肿体积等临床资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者的基线特征对比

2.3 两组临床症状及并发症比较 两组患者术前存在的患侧胀痛不适、尿痛症状在T2前均消失(100%)，至随访结束无复发。两组均无严重并发症，观察组16.26%(20/123)患者出现“醉酒样”反应(面部潮红、发热感、出汗增多)和治疗侧轻微疼痛；对照组4.00%(1/25)患者出现治疗侧轻微疼痛，两组并发症发生率差异无统计学意义，均未做特殊处理，于治疗后24 h内自行消退。

2.4 两组尿常规结果比较 T1时尿蛋白定性水平的组间差异有统计学意义(P=0.015)，观察组更多患者出现尿蛋白阳性；T1、T2时尿常规每高倍镜视野下白细胞、红细胞水平的组间差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 术后(T1、T2)尿常规的组间比较

2.5 血常规和肝肾功能 T2时完善血常规、肝肾功能检测，检测指标两组间受试者均未见明显异常，两组间差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 术后(T2)血常规和肝肾功的组间比较

2.6 术后(T2、T3)两组囊肿疗效的组间比较 观察组T2和T3时的治愈率、总有效率均高于对照组(P<0.0001)；复发率低于对照组(P<0.0001)，见表4。

表4 术后(T2、T3)两组囊肿疗效的组间比较[n(×10-2)]

2.7 典型影像学表现 搜集患者术前、术中及术后随访的声像图资料及CT图像资料，患者术前超声显示左肾下极无回声团块，大小约6.8 cm×5.2 cm×5.5 cm，体积约101.71 mL；术中可见穿刺针影像及抽液后变化；术后2 h该SRC明显消失。患者术前CT测量右肾中下份的低密度团块大小约6.6 cm×5.0 cm×6.0 cm，体积约103.55 mL，术后3个月及6个月复查时，该SRC明显消失，未见复发，见图1、图2。

图1 肾脏囊肿介入治疗前后超声图像对比

图2 肾脏囊肿介入治疗前后CT图像对比

3 讨论

SRCs囊壁内衬一层分泌型上皮细胞，其不断分泌液体致囊肿长大，所以治疗该病的关键是破坏囊壁细胞以达到治愈和防止复发的目的。无水乙醇在短时间内可使囊壁上皮细胞凝固坏死，失去分泌功能，囊壁发生无菌性炎症而粘连，囊腔闭合，囊肿消失。既往研究证明，UPAES治疗SRCs疗效肯定、适用性广[10-11]，但使用无水乙醇化学制剂因纯度较低而不良反应较多，使用无水乙醇注射液(药物无水乙醇)则符合用药规范且有效性和安全性高，同时评价可靠性也较高。

本研究为随机对照研究，采用盲法分组，统一用CT测量囊肿大小，可减少混杂因素对研究结果的影响，提高结果客观性。无水乙醇虽然可有效灭活囊壁上皮细胞，但治疗中往往存在以下情况致囊壁破坏不完全而囊肿复发：囊液残留稀释乙醇；囊壁塌陷致乙醇与之接触不完全[12]。为解决上述问题，专家们探索出多种乙醇注入方式，有单次穿刺注射置换灌洗+保留法[12]、置管引流灌洗法[12]、负压引流灌洗法[13]等，通过多次灌洗可明显提高囊内乙醇浓度，并能撑开囊壁增加接触面积。临床应用较多的是前两种，两者相比，有学者发现置管会增加患者不适感及脱管和感染概率，不良反应较单次穿刺灌洗法多，但二者治疗中等大小囊肿的疗效相当[14]；另有研究证明无水乙醇在5～30 min即可使囊壁上皮细胞灭活[15-16]。为此，本研究认为采用单次穿刺注射置换灌洗+保留乙醇3～5 min作为乙醇注入方式较适宜。

本研究结果显示，两组患者治疗前症状均在T2前消失，至随访结束无复发，有研究认为症状消失率高是由于囊肿缩小后压迫即可解除所致[17]。观察组硬化治疗后囊肿明显缩小，T2、T3时治愈率分别约79.67%、92.68%，T3高于T2；总有效率均达100%，明显高于单纯抽液治疗，也高于既往研究结果[17]。至随访结束，观察组无囊肿复发，对照组复发率较高为40.00%。实验室指标方面，T1时观察组更多患者出现尿蛋白阳性(P=0.015)，但T2时尿蛋白定性水平两组间差异无统计学意义；T1、T2时尿常规每高倍镜视野下白细胞、红细胞及T2时血常规、肝肾功能检测指标两组间受试者均未见明显异常，两组间差异无统计学意义(P<0.05)。

超声引导无水乙醇硬化治疗因可视操作、无切口创伤、全麻，及无水乙醇毒性小、代谢快，不易透过囊壁等原因，不良反应少且轻微。本研究观察组少数患者出现一过性“醉酒样”反应、治疗侧疼痛和蛋白尿指标增高；对照组仅1例出现一过性治疗测疼痛，两组均无严重严重并发症发生，与多数研究结果基本一致[17-18]。但也有过敏休克及肾功能、血管、集合系统、输尿管、膀胱、肾周器官损伤的少数报道，可能与硬化剂为化学试剂、术前未明确诊断、操作欠佳等有关[18-20]。本研究认为可通过以下操作减少甚至避免[18,21]：①选择安全性高的药物制剂作为硬化剂。②治疗前询问过敏史。③治疗前影像明确诊断，排除不适宜采用硬化治疗的复杂性囊肿和肾积水等；结合术中囊液蛋白定性试验，排除与集合系统相通的囊肿，防止无水乙醇进入集合系统引起化学性肾孟肾炎、肾盂和输尿管连接部粘连梗阻等严重并发症发生[14]。④对于穿刺较困难位置的囊肿如腹侧(尤其肾门旁)和上极囊肿，穿刺前需仔细选择穿刺路径以防损伤邻近大血管、集合系统、腹腔脏器和胸膜等，如果没有理想穿刺路径，应选用其他更适宜的治疗方式以确保患者安全[22-25]。

因为伦理原则，本研究分组时对照组占比仅1/5，纳入病例数相对较少，存在一定的抽样误差；纳入直径范围约4～10 cm的囊肿，有一定的选择性偏倚；以上原因及脱落患者会降低结果的准确性及适用范围，希望今后可以纳入直径大于10 cm的囊肿进行大样本、多中心研究以进一步分析其临床应用价值。

4 结论

本研究较为客观地评价了无水乙醇注射液硬化治疗单纯性肾囊肿的临床疗效；无水乙醇注射液置换灌洗硬化治疗直径约4～10 cm的单纯性肾囊肿疗效显著，不良反应少且轻微，安全性高，可在临床推广应用。