进食对Fibroscan实施受控衰减参数准确性的影响

刘乐鑫，王静滨，池晓玲，张洁，黄国欣，林姗姗

瞬时弹性成像(transient elastography，TE)技术广泛用于各种肝病的无创诊断。目前，受控衰减参数(controlled attenuation parameters，CAP)作为通过瞬时弹性成像技术获得的一种超声波信号，越来越引起人们的重视[1]。虽然传统上肝活检是用作肝脂肪变性诊断的金标准，但是它的缺点不作为首选检查。例如，肝活检是侵入性的，肝穿样本可变性和病人接受程度低，以及可能出现严重的并发症[2-3]。CAP作为定量检测肝脏脂肪变性的指标，具有快速、无创、可重复等优点，广泛应用于慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)、慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)和非酒精性脂肪肝肝(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)等各类肝病脂肪变性程度的无创诊断中[4]。2013年一项在土耳其普通人群开展的CAP影响因素研究发现，排除混杂因素后CAP和身体质量指数(body Mass Index,BMI)独立相关[5]。国内有研究发现进食及进水可以导致CAP检测值短时下降[6]。本次研究为了探究CAP的相关因素，明确进食后2 h对受控衰减参数结果的影响，进而评估受控衰减参数诊断脂肪变性的稳定性，以期指导临床。

1 材料与方法

1.1 一般资料

将2017年1月～2020年12月于广州中医药大学深圳医院脾胃肝胆病科住院行肝脏病理检查患者103例病例患者进行前瞻性研究，其中男74例，女29例；年龄27～61岁，平均年龄(40.87±8.73)岁；其中诊断单纯NAFLD患者35例，NAFLD合并 CHB 68例。诊断标准: 依据2010年中华医学会肝病学分会修订的《非酒精性脂肪肝病诊疗指南》[7]中关于NAFLD的诊断标准。肝脏病理学诊断分度：参考肝脏疾病临床病理学标准[8]：根据肝细胞脂肪变性占据小叶面积的范围分为(F0-F4)5级。 F0<5%； F1：5%～30%； F2：31%～50%；F3：51%～75%；F4：75%以上。脂变范围<30%者描述为肝细胞脂变，用S0表示。脂变2、3、4级分别称为脂肪肝的轻、中、重度，分别用S1，S2，S3表示。

纳入标准：①无饮酒史或饮酒折合乙醇量<140 g/周(女性<70 g/周)；②行肝组织学检查符合NAFLD 的病理学诊断标准。

排除标准：①TE测量失败(没有有效的拍摄)；②合并除CHB外的其它肝病的病理学改变者；③除外右肝有如脓肿、囊肿等各种占位性病变；④未成年者、孕妇、安装心脏起搏器、支架或者其他金属材料器械者；⑤右上腹可见未愈合伤口及腹水者。本研究签署患者或家属知情同意书，经过医院伦理学要求，并符合医院医学伦理委员会审批。

1.2 研究方法

1.2.1 仪器设备 由法国 Echosens公司生产的仪器设备Fibroscan 502，3.5 MHz的M型探头，检测方法参照2018年瞬时弹性成像临床应用专家共识[9]，由同一位受过专业培训的医师独立完成。

1.2.2 记录患者临床基本特征 在CAP值检测当日，患者保持空腹至少8 h，分别记录患者年龄、性别、BMI、饮酒史及肝功[谷丙转氨酶(alanine transaminase，ALT)、谷草转氨酶(aspartate transaminase，AST)、γ谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，GGT)]及血脂[(总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoproteincholesterol，LDL-C)]等。

1.2.3 进食方案 患者于早晨空腹(餐前)和餐后2 h(餐后)进行2次CAP检测(标准早餐：包括2个馒头、1杯牛奶、1个鸡蛋)。

1.2.4 肝脏病理学检查 术前行彩超肝脏穿刺定位穿刺点，避开肝内大血管，以2%利多卡因局部麻醉，其后以16 G肝组织活检针行经皮肝穿刺活检术获取肝组织；最佳组织长度1.0～2.0 cm，病理科送检。经固定、包埋，切片、染色后，光学显微镜观察，进行肝脂肪变病理分级。

1.2.5 Fibroscan检测 患者取仰卧位，暴露肝区后，检测区域取右侧腋前线至腋中线第7、8、9肋间，测量探头紧贴肋间检测，以连续成功检测10次为准，取受控衰减参数为最后测定结果，单位以dB/m表示。有效性判定：操作成功率≥60%且操作过程中四分位间距(interquartile range，IQR)与中位值比值(IQR/M)<30%[10]。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 临床基本特征

纳入本研究103例NAFLD患者中，单纯NAFLD组患者35例(35/103，占33.98%)，其中肝细胞脂变2例，轻度脂肪肝21例，中度脂肪肝9例，重度脂肪肝3例； NAFLD合并CHB组患者68例(68/103，占66.02%)，其中肝细胞脂变10例，轻度脂肪肝41例，中度脂肪肝12例，重度脂肪肝5例。

2.2 餐前和餐后2 h比较

纳入本研究103例NAFLD患者CAP及IQR/M餐前和餐后2 h比较，103例餐前CAP为(271.47±41.36)dB/m，餐后为(269.75±44.48)dB/m；IQR/M餐前为13(9，17)，餐后2 h为12(8,18)。无论CAP和IQR/M餐前及餐后2 h比较差异无统计学意义(均P>0.05)，见表1。CAP及IQR/M比较餐前和餐后2 h分别检测不同脂肪病变分度患者的CAP及IQR/M情况，肝脂肪变组，轻度组，中度组和重度组餐前及餐后2 h各组CAP及IQR/M比较差异无统计学意义(均P>0.05)，见表2、表3。

表1 103例NAFLD患者CAP及IQR/M餐前和餐后2 h的比较

表2 餐前和餐后2 h 受控衰减参数的比较

表3 餐前和餐后2 h IQR/M的比较 [M(Q1,Q3)]

2.3 餐前及餐后2 h不同病理学分度NAFLD患者CAP值

将103例餐前和进食后2 h两次CAP值检测结果进行统计学分析。以病理检查结果为参照变准，用Hanley-McNeil 非参数法计算ROC 曲线下面积(area under curve, AUC)。计算其对应的灵敏度(sensitivity，Se)和特异度(specificity，Sp)。结果提示，诊断轻度脂肪肝，中度脂肪肝及重度脂肪肝曲线下面积分别0.920、0.866、0.963，诊断界值分别为251.5 dB/m、283.5 dB/m、318.5 dB/m；餐后2 h曲线下面积分别为0.819、0.866、0.940，诊断界值分别为249 dB/m、288.5 dB/m、319.6 dB/m。诊断轻度脂肪肝餐后2 h中度脂肪肝餐前及餐后2 h AUC值均>0.7，提示CAP值检测诊断价值中等，其余AUC值均>0.9，提示CAP值检测诊断价值较高，见表4。

表4 CAP值诊断评价结果

图1 餐前及餐后2 h受控衰减参数对诊断轻度脂肪肝的ROC曲线比较

3 讨论

肝脂肪变性是指超过5%的肝脏细胞发生细胞内脂滴累积[11]，目前肝穿刺活检仍是诊断肝脂肪变的金标准[12]。其有创性操作限制其在临床上的广泛应用，尤其在筛选病人及动态随访病情时，患者的依从性很差[13]。脂肪变性也可以通过非侵入性方法进行诊断，主要使用常规成像技术，如计算机断层扫描、磁共振成像检查等[14]。然而，这些项目大部分费用比较昂贵，临床上难以多次重复应用。

图2 前及餐后2 h受控衰减参数对诊断中度脂肪肝的ROC曲线比较

图3 餐前及餐后2 h受控衰减参数对诊断重度脂肪肝的ROC曲线比较

超声在组织中传播时发生能量损失称超声衰减。由于脂肪是一种衰减介质，因此超声衰减可用于诊断脂肪肝[15]。受控衰减参数是FibroScan上检查中基于捕获反向射频信号的超声特性，确定肝脂肪变性严重程度的一种新的参数。FibroScan越来越多地成为一些国家临床实践中的常规程序，并已被纳入治疗指南。CAP值随肝脂肪变程度的加重而增加[16]。对于CAP值准确性的影响，已有不同的研究开展。卢加发等[17]一项多元回归分析显示，CAP值受到BMI、年龄及腰臀比(waist-to-hip ratio, WHR)的显著影响，而BMI的影响最高。而慢性肝炎患者(chronic liver disease，CLD)患者脂肪肝的诊断，CAP值具有很好的应用价值，能很好区分除S2与S3之外的任何脂肪肝分级；但受BMI影响，未发现其与肝纤维化、炎症、肝脏硬度值(liver stiffness measurement,LSM)及病因等因素有关[18]。

对于进食对CAP值变化的影响，目前研究尚不明确。《瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见》中指出，Fibroscan 操作应在空腹及餐后3 h进行肝脏纤维硬度测试，对于受控衰减参数是否需要空腹及禁食多久检测未进行明确地规定。在Ratchatasettakul等[19]研究中，在摄入流食(15 min至2 h)后，CAP值显著降低，150 min后恢复到空腹水平。国内相关性的研究少，且纳入样本量小。陈光榆等[20]在一项纳入10人(7人为健康组，3名为B超确定为脂肪肝)的研究中发现空腹、餐后30 min和餐后120 min CAP值差值比较无统计学意义。本研究对103例纳入研究的NAFLD患者，以肝脏检查“金标准”病理学为准分成肝脂肪变、轻、中、重度，分别探讨餐前及餐后2 h对CAP值的变化，结果发现无论餐前及餐后2 h检查CAP值对NAFLD病理学分度亦具有较好的诊断价值，通过CAP值诊断轻度脂肪肝，中度脂肪肝及重度脂肪肝AUC分别为0.920、0.866、0.963，最佳临界值分别为251.5、283.5、318.5 dB/m，餐后2 h AUC分别为0.819、0.866、0.940，最佳临界值分别为249.0、288.5、319.6 dB/m；FibroScan 检测肝脏弹性具有较高的准确性，Se及Sp均较高，CAP值在肝脏组织学确定的各期脂肪变的检测中均表现出良好的灵敏度和特异度，进食后2 h与空腹比较CAP值变化无统计学差异(P>0.05)，CAP值及IQR/M在各个分度的比较差值的变化均不大，且这一结果与其他研究者证明较长时间后基本恢复空腹状态这一现象相似[19,21-22]。

目前对于进食进水后CAP值的变化，有研究表明，进水后能使CAP值在短时间内降低，这可能与肝脏血流改变有关。无论健康受试者、脂肪肝患者还是慢乙肝患者，进食后内脏和肝脏血液循环都会相应增加[23-24]。在动物实验和人类研究中，进食能增加肝血流和肝血管阻力均被证明[25-26]。进食后水被吸收进入血液，随血液循环进入肝脏后使肝脏充血，肝脏血流状态发生改变，其内脂肪成分的密度相应随之变化，从而使CAP值在饮水早期发生改变，60 min即可逐渐恢复至空腹状态。而研究发现全流质饮食对CAP值降低改变的时间较水造成的影响延后，可能与食物成分及吸收进入血液的速度有关[21]。

为了明确进食2 h对受控衰减参数的检测是否有影响，我们对空腹和餐后2 h不同肝脏病理分度CAP值和IQR/M进行了统计学分析，结果发现差异无统计学意义(P>0.05)，说明进食后2 h行受控衰减参数检测对结果无影响。而此研究中，不足之处是由于Fibroscan检测使用的是3.5 MHz的M型探头，对于肥胖或超重检测者而言可能存在检测失败的情况，存在一定的局限性。虽然在本研究中暂未出现个别肥胖检测者测量失败的病例，但是多次反复测量及检测时间延长等，这对于最后测出的CAP值及空腹与餐后2 h CAP值的对比可能存在影响。

此外，纳入本研究的NAFLD患者中包括单纯NAFLD患者和NAFLD合并CHB两种类型，对于研究单纯NAFLD患者和NAFLD合并CHB进食的比较及CAP值进食后的早期反应，仍需在加大样本量后进行更深入的研究，对进食后15、30、60、90 min等各个时间段进行探讨分析，将是下一步课题研究的方向。