化瘀消癥方在子宫腺肌病合并不孕患者GnRH-a治疗后窗口期应用的临床研究*

潘丽贞，王 英，陈 弦

（福建中医药大学附属南平市人民医院，福建 南平 353000）

子宫腺肌病（adenomyosis，AM，简称腺肌病）是指具有生长功能的子宫内膜腺体和间质侵入子宫肌层生长而形成局限性或弥漫性病变，是育龄期女性常见的雌激素依赖性疾病，临床表现为痛经、月经异常、不孕等。对于腺肌病合并不孕的治疗，可选择促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）药物治疗或手术（包括开腹和腹腔镜）加GnRH-a治疗后行辅助生殖技术（ART）[1]。但Meta分析[2]显示，腺肌病会降低ART的临床妊娠率，增加流产率。笔者针对腺肌病合并不孕应用GnRH-a停药半年后的“窗口期”要求自然妊娠者，联合化瘀消癥方治疗，取得了一定的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 子宫腺肌病诊断标准[3-4]（1）临床表现：继发性痛经并进行性加剧，经量过多，经期延长等；（2）妇科检查：子宫均匀性增大或有局限性结节隆起，质硬且有压痛，经期压痛更甚；（3）经阴道彩超：子宫均匀性增大呈球形，子宫肌层内有多发散在的小囊样低回声反射，含均匀分布点状或线状短棒形强回声；（4）腹腔镜检查：子宫均匀增大，前后径更明显，子宫较硬，外观灰白或暗紫色，表面可见一些浆液形小泡，有时浆膜面突出紫蓝色结节。

1.2 纳入标准 符合不孕症的诊断标准，有正常性生活，排除男方因素，未避孕1年未孕者；符合子宫腺肌病的诊断标准；25岁<年龄<40岁的育龄妇女；血清AMH>1.1 ng/mL；宫腹腔镜术后，双侧输卵管通畅；GnRH-a治疗3个疗程，停药28 d；要求自然妊娠，同意治疗并签署知情同意书者。

1.3 排除标准 年龄>40岁或<25岁者；合并有其他原因的不孕；合并有心、肝、肾和造血系统等严重疾患者；合并有神经、精神疾患等无法合作者。

1.4 剔除标准及脱落标准 不符合纳入标准而被误纳入者；符合纳入标准而纳入后未曾按试验方案规定治疗，影响有效性判断者；试验过程中，受试者依从性差，影响有效性评价者；试验过程中由于自身因素或不可抗力外因而终止治疗或失访者；资料不全，影响有效性判断者。

1.5 研究对象 本研究符合相关伦理要求并通过我院伦理委员会的审查。选择2018年1—12月我院就诊的子宫腺肌病合并不孕GnRH-a治疗后窗口期的患者60例，按照数字随机表法分为治疗组及对照组，各30例。

1.6 治疗方法

1.6.1 对照组 注射用尿促卵泡素（HMG）（丽珠集团丽珠制药厂）75 IU肌内注射，1次/d，直至卵泡平均直径达18～20 mm时予注射用绒促性素（HCG）（丽珠集团丽珠制药厂）10 000 IU，指导同房。月经复潮第5天口服来曲唑（恒瑞医药）2.5 mg，1次/d，连服5 d；当卵泡直径达到10 mm，肌内注射HMG；卵泡直径达18～20 mm时，肌内注射HCG（方法同上）。

1.6.2 治疗组 在对照组治疗的基础上，口服化瘀消癥方，方药组成：三棱15 g，莪术15 g，菟丝子10 g，龟甲10 g，丹参10 g，枳壳10 g，柴胡6 g，赤芍10 g，党参10 g，白术10 g，仙鹤草10 g，牛膝6 g。1剂/d，早晚分服。注射尿促卵泡素或口服来曲唑时，中药加鹿角霜、覆盆子；注射绒促性素时，中药去菟丝子、龟甲、仙鹤草，加皂角刺、玫瑰花，促卵泡排出，指导同房。若出现卵泡黄素化，继续口服上方，经期停药。

两组患者出现第1次成熟卵泡为第1个周期，连续治疗3个排卵周期。

1.7 观察指标

1.7.1 安全性观测 一般体检项目，包括心率、呼吸、脉搏、血压等；血、尿、大便常规，肝肾功能，不良反应。

1.7.2 疗效性观测

1.7.2.1 卵泡监测 经阴道彩超（GE voluson E8超声诊断仪），由专职超声医师操作，月经复潮前，若无直径＞10 mm卵泡，每3 d监测1次；若见直径＞10 mm卵泡，隔天监测1次；卵泡直径＞14 mm时，每天监测直至排卵；闭经者治疗后即开始监测，月经来潮后月经第10天开始监测，方法同上。

1.7.2.2 子宫体积及子宫动脉血流 入组前及卵泡成熟（卵泡直径为18～20 mm）时，测量子宫长径、横径、厚度，按不规则椭球体体积计算子宫体积，公式：4/3πabc（其中a、b、c分别代表子宫的三维径线半径）[5]。测量排卵侧子宫动脉搏动指数（pulsatility index，PI）、阻力指数（resistant index，RI）、收缩期血流速度峰值（peak systolic velocity，PSV）。

1.7.2.3 血清CA125的测定 分别于治疗前、治疗结束后，两组所有未孕患者于月经干净3 d后采集外周静脉血，使用贝克曼DXI800化学发光分析仪，化学发光法检测血清CA125值，试剂为贝克曼原装配套，操作按试剂盒说明书要求进行。

1.7.2.4 妊娠情况 专人电话随访GnRH-a治疗结束后患者月经来潮半年内自然妊娠情况。

1.8 疗效标准 宫内妊娠判定标准：超过月经周期7 d以上无月经来潮，尿妊娠试验阳性，停经7周B超显示宫内孕囊并有胎心搏动者。

1.9 统计学方法 采用SPSS 21.0进行统计分析，计数资料组间比较采用χ2检验，计量资料用“均数±标准差”（±s）表示，若服从正态分布，组内比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验，若不服从正态分布，以中位数、四分位数间距[M（P25，P75）]表示，采用秩和检验。假设检验均采用双侧检验，检验标准取α=0.05。

2 结 果

2.1 两组患者基线资料比较 两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。（见表1）

表1 两组患者基线资料比较

2.2 GnRH-a停药后首次出现卵泡成熟及月经复潮的时间 两组患者GnRH-a停药后首次出现卵泡成熟的时间及月经复潮的时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。（见表2）

表2 两组患者GnRH-a停药后首次出现卵泡成熟时间及月经复潮时间比较（d）

2.3 子宫体积、子宫动脉血流及CA125情况 两组患者治疗前后子宫体积、子宫内膜厚度、PI、RI、PSV比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；血清CA125值比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后除妊娠外，组间比较，治疗组患者子宫体积、子宫内膜厚度、PI、RI、PSV均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），血清CA125值比较，差异无统计学意义（P>0.05）。（见表3）

表3 两组患者治疗前后子宫体积、内膜厚度、子宫动脉血流及CA125比较（±s）

表3 两组患者治疗前后子宫体积、内膜厚度、子宫动脉血流及CA125比较（±s）

组别 例数 时 间 子宫体积(cm3)内膜厚度(mm) PI RI PSV(cm/s)CA125(U/mL)治疗组30治疗前98.47±6.68 4.05±0.68 2.62±0.31 0.99±0.12 31.55±2.70 32.83±9.82治疗后100.27±2.13 9.89±0.44 2.02±0.02 0.80±0.03 39.44±2.65 33.80±5.61对照组30治疗前98.80±2.40 3.89±0.65 2.55±0.33 1.01±0.12 31.83±2.74 33.93±8.02治疗后102.47±3.90 8.04±1.28 2.20±0.13 0.90±0.07 34.77±2.82 33.53±4.07

2.4 妊娠情况 两组随访率为100%，两组患者治疗期间宫内妊娠率比较，差异无统计学意义（P>0.05）；随访至月经来潮后半年的宫内妊娠率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。（见表4）

表4 两组患者治疗后宫内妊娠情况[例（%）]

3 讨 论

子宫腺肌病所致不孕的机制复杂，与腺肌病子宫增大、宫腔形态改变、子宫结合带收缩与蠕动障碍、子宫内膜病变（如息肉等）、子宫内膜容受性降低、激素水平紊乱、免疫功能失调、宫内氧自由基水平失衡等相关[6-7]。在治疗上较棘手，强调个体化综合治疗，根据患者的年龄、不孕年限、病情的严重程度、是否合并其他不孕因素等制定个体化诊疗方案。GnRH-a是目前临床治疗腺肌病合并不孕应用最广泛的药物。有研究[8]表明，GnRH-a在一定程度上可以缩小腺肌病子宫体积、缓解相关症状，纠正内膜芳香化酶细胞色素P450的异常表达，抑制内膜细胞增殖，抑制炎症因子，增加子宫内膜容受性。醋酸亮丙瑞林能够显著减少腺肌病合并不孕患者促性腺激素使用剂量，提高受精率，改善妊娠结局[9-10]。腹腔镜手术联合GnRH-a可有效缓解腺肌病患者症状，改善内分泌状态，提高术后妊娠率[11]。赵淑云等[12]针对腺肌病伴不孕患者采用腹腔镜术后联合达菲林及曼月乐环治疗，术后24个月累积妊娠率达65.40%。但有多篇报道[6,13-14]建议腺肌病合并不孕最安全有效的治疗方法是ART，GnRH-a多用于体外受精前的预处理。由此看来，目前腺肌病合并不孕在治疗上尚未达成共识。

本病属于中医学“不孕”“痛经”等范畴。罹患本病者，或因房劳多产，或刀刃损伤，胞宫蓄溢失职，经血不循常道，离经而行，瘀阻冲任胞脉；或先天禀赋不足，或房劳多产耗伤肾精，或瘀积日久，肾虚精亏，冲任胞宫失养，均可致不孕。瘀血内阻为本病的基本病机且贯穿始终，多伴肾虚，故肾虚血瘀为该病的主要病机。加之应用西药GnRH-a假绝经疗法后多伴有腰膝酸软、潮热盗汗、神疲乏力等肾精亏虚等症，故在GnRH-a停药后的窗口期，多为肾虚血瘀，本虚标实证，治以化瘀消癥、补肾助孕。方中三棱、莪术破血逐瘀消癥、行气消积止痛为君药；菟丝子补肾益精，龟甲补肾滋阴助孕为臣药；丹参活血调经，赤芍凉血化瘀，柴胡、枳壳疏肝理气，四药共奏疏肝理气、活血化瘀之功，党参、白术健脾益气，仙鹤草收敛止血，既可防止活血消癥之品攻伐太过，又可牵制三棱、莪术之性，以防其破血太过引起出血，为佐药；牛膝活血通经，补肝肾，载药下行，为使药。卵泡期加鹿角霜、覆盆子益肾填精；排卵期加皂角刺、玫瑰花，活血通络，促卵排出。全方攻补兼施，活血而不破血，祛瘀而不伤正，使肾精得充，胞宫得养，胎孕乃成。

腺肌病是由于内膜腺体和间质侵入子宫肌层，周围的肌层细胞发生代偿性增生肥大，子宫动脉血流处于高阻力状态，影响了子宫血流灌注，从而降低了子宫内膜的容受性，影响受孕。本研究针对卵巢储备功能正常的子宫腺肌病合并不孕患者宫腹腔镜手术联合GnRH-a治疗后，在常规西药促排卵的基础上联合化瘀消癥方，对于GnRH-a停药后首次发现成熟卵泡及月经复潮的时间没有影响。GnRH-a停药后随着月经的来潮，子宫体积会逐渐增大，但本研究治疗组患者子宫体积小于对照组，分析原因可能与联合活血化瘀消癥中药改善子宫动脉血流情况、改善子宫血流灌注有关。腺肌病患者可伴有血清CA125升高，引起升高的相关危险因素有子宫体积、痛经、膀胱刺激症状、合并子宫内膜异位症等，GnRH-a治疗后可以显著降低血清CA125值[15]。本研究发现，腺肌病合并不孕患者GnRH-a治疗后应用中西药联合促排助孕治疗子宫体积较前增大，如果子宫体积增加，随着子宫肌层异位内膜细胞增殖，异位内膜细胞表面的CA125分子释放进入血液循环也应随之增多，但本研究结果显示治疗前后血清CA125比较，差异无统计学意义，分析原因可能是由于入组的病例主要是合并不孕的患者，痛经症状不明显，可能在GnRH-a治疗前血清CA125值就不高，所以治疗前后血清CA125无明显改变。本研究随访至月经来潮半年，治疗组宫内自然妊娠率达60.00%（18/30），明显优于对照组，分析原因可能与改善了子宫动脉血流情况、增加子宫内膜厚度有关，至于半年后仍未受孕者建议实施ART。

综上所述，腺肌病合并不孕患者GnRH-a治疗后窗口期联合化瘀消癥方可明显改善子宫动脉血流情况，增加内膜厚度，提高宫内自然妊娠率。目前腺肌病合并不孕治疗较为棘手，对于年轻、不孕年限短、卵巢储备功能好的患者，如何运用中西医结合方法提高自然妊娠率，值得进一步深入研究。