临床研究中受试者脱落的影响因素分析

海南医学院第一附属医院药物临床试验机构(570100) 韦传姑 蔡 颖 陈大宾 黄红谦

【提 要】 目的 探讨临床研究中受试者脱落的影响因素。方法 收集2013年1月-2018年1月期间在本院参与肺癌药物临床试验的3240例受试者的资料。82例在临床试验过程中由于各种原因不能完成试验规定的全部流程提前退出，定义为脱落病例。采用文献分析法，将收集到的资料中可能对受试者脱落产生影响的变量设为观察变量，进行受试者脱落的单因素分析，将单因素分析中有统计学意义的变量纳入logistic多因素回归模型中，进行多因素分析。结果 82例临床研究脱落的受试者中，主动要求退出的受试者构成比最高，为53.66%，其次为试验方案原因(28.05%)、客观原因(18.29%)。治疗周期≥28天、依从性差、返院频次高、焦虑/抑郁的心理特征为临床试验受试者脱落的独立危险因素。结论 治疗周期长、受试者接受治疗的依从性差、返院频次高、焦虑/抑郁的心理特征为临床试验受试者脱落的独立危险因素。可通过提高对受试者的健康教育，严格控制受试者的准入标准，制定不良事件的规范化管理制度等方法改善受试者脱落的现象。

为探讨试验药物在疾病治疗中的效果、作用机制及安全性，由受试者参与的临床药物试验是主要的研究方法，也是临床研究中的关键环节。临床药物试验的研究对象为人，如何提升研究对象接受研究的依从性，减少受试者脱落现象，避免临床数据的缺失，是保证临床试验统计分析结果可信度的重要方面[1-2]。对临床研究中受试者脱落的影响因素的分析，是临床研究中亟待解决的问题。

资料与方法

1.一般资料

收集2013年1月-2018年1月期间在本院参与肺癌药物临床试验的3240例受试者的资料。男1680例，女1560例，年龄19～60岁，平均年龄(49.56±10.33)岁。共参加肺癌药物临床试验6项，其中国内项目5项，国际多中心项目1项。3240例受试者中，82例在临床试验过程中由于各种原因不能完成试验规定的全部流程提前退出，定义为脱落病例。

2.资料收集

对所有参与药物临床试验的受试者资料进行收集，主要内容如下：(1)一般资料：年龄、性别、区域等；(2)临床资料：治疗周期、依从性、健康状况、心理特征、药物、用药方式、返院频次、脱落原因等。

采用Zung编制的焦虑自评量表(SAS)[3]和抑郁自评量表(SDS)[4]对受试者的心理特征进行评价。SAS量表共20个题目，分界值为50分，大于50分为焦虑。SDS量表共20个题目，分界值为53分，大于53分为抑郁。

将在各访视点窗口期内到访，并遵循医嘱及试验方案完成相关检查、试验相关文件填写的受试者视为依从性好。

3.质量控制

研究开始前对参与者进行项目培训，主要包括本次研究的目的、意义、设计方案、研究计划、标准操作流程。由2名人员同时进行数据的统计，对于统计结果不相符的部分进行核查并重新统计，提高研究结论的可靠性。临床试验实施中所获取的有关数据完全符合受试对象有关的临床观察和检测的真实情况，数据具有真实性，资料完整性好。

4.影响因素分析

采用文献分析法，将收集到的资料中可能对受试者脱落产生影响的变量设为观察变量，进行受试者脱落的单因素分析，将单因素分析中有统计学意义的变量纳入logistic多因素回归模型中，进行多因素分析。

5.统计学分析

将收集到的数据，录入Excel，使用SPSS 22.0进行数据管理、资料处理，采用描述性分析方法和t检验、方差分析进行单因素分析，采用logistic回归模型进行多因素分析，假设检验水准：α=0.05

结 果

1.受试者脱落原因基本情况

82例临床研究脱落的受试者中，主动要求退出的受试者构成比最高，为53.66%，其次为试验方案原因(28.05%)、客观原因(18.29%)。见表1。

表1 受试者脱落原因分布情况

2.肺癌药物临床试验受试者脱落单因素分析

在分析受试者脱落原因时，排除因死亡及明确因试验方案问题而脱落的39名受试者，只纳入剩余的82名脱落的受试者。统计结果显示，治疗周期、治疗依从性、受试者心理特征、返院频次均与肺癌药物临床试验受试者脱落有关。在82例脱落的受试者中，治疗周期≥28天、依从性差、返院频次高的比例明显高于未脱落受试者，心理特征良好的受试者比例明显低于未脱落的受试者。差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 肺癌药物临床试验受试者脱落单因素分析

3.肺癌药物临床试验受试者脱落的多因素分析

将单因素分析中有统计学差异的因素筛选出来，作为自变量，将是否发生临床试验受试者脱落设为因变量，按照表3中的方法进行赋值，并纳入logistic多因素回归模型。

表3 各研究变量及赋值

最终筛选出治疗周期≥28天、依从性差、返院频次高、焦虑/抑郁的心理特征为临床试验受试者脱落的独立危险因素。治疗周期≥28天的受试者发生脱落的风险是治疗周期<28天受试者的2倍左右(OR=1.800)。接受临床试验依从性差的受试者，发生脱落的风险是依从性好的受试者的2倍左右(OR=2.125)。焦虑/抑郁的不良心理特征也将增加受试者发生脱落的风险，大约2.3倍(OR=2.168)。返院频次也是影响受试者脱落的主要因素，与每14天返院1次的受试者相比较，21天返院1次的受试者脱落的风险将增加59%(OR=1.592)，28天返院1次的受试者发生脱落的风险将增加78%(OR=1.782)。见表4。

表4 肺癌药物临床试验受试者脱落的logistic多因素分析

讨 论

临床研究中，为研究试验药物在人体内的吸收、分布、代谢过程，以及药物的治疗效果与不良反应，通常需要招募受试对象。临床试验是以人为研究对象，药物的给予方式、治疗效果、安全性等因素都可能影响受试者接受研究的依从性[5]。提高受试对象接受研究的依从性，保证临床试验的顺利进行，是临床研究工作的关键。脱落是指临床试验过程中受试者由于各种原因不能完成试验规定的全部流程而提前退出的现象[6]，可造成临床研究中的数据缺失，导致临床试验统计分析结果出现偏倚。当受试者脱落的比率较大，临床数据缺失的程度也较为严重，将导致临床试验结果的可信度降低[7]。然而在现实中，无论临床试验的设计多么合理和严格，由于受试者脱落导致的数据缺失都不可避免。如何有效避免受试者脱落现象的发生，提高临床研究结论的可信度，是临床研究者必须考虑的问题。

对临床研究中受试者脱落的影响因素的分析，能够为合理选择受试者、试验方案的实施管理提供客观依据。本研究中，3240例受试者中出现脱落的受试者82例，脱落的原因主要包括受试者主动要求退出、试验方案的相关原因以及失访、死亡等客观原因。其中受试者主动要求退出的比率最高，为53.66%，大部分是由于工作原因不能坚持完成试验以及对试验认知不足的原因。不良反应、治疗方案更改、治疗作用不明显等客观原因占28.05%。可见，在临床研究方案筛选受试者的过程中，应向受试者详细介绍临床研究的目的和方法，提升受试者对接受临床试验的认知度，同时关注受试者的工作、社会等因素，尽量选择可以在时间上配合完成试验的受试者。

多因素回归分析结果显示，治疗周期≥28天、受试者接受治疗的依从性差、返院频次高、焦虑/抑郁的心理特征为临床试验受试者脱落的独立危险因素。治疗周期较长、返院频次较高常导致受试者出现主观反感等，造成不能持续完成试验，也是受试者接受治疗依从性较差，产生焦虑或抑郁等不良心理特征的主要原因。对于肿瘤患者来说，疾病长期的折磨会导致患者出现一定程度的焦虑和抑郁、多疑等负面情绪。而临床研究药物试验的持续时间长、治疗结果不确定等更会加重受试者的心理负担，对试验的结果产生怀疑，因而容易中途放弃。针对上述情况，可通过提高对受试者的健康教育，严格控制受试者的准入标准，制定不良事件的规范化管理制度等方法改善受试者脱落的现象。