骨骼肌萎缩的不同分子信号通路的发现

刘俊薇 湖南师范大学

骨骼肌由具有收缩功能的肌细胞组成的，是机体的主要运动应答器官，能在不同的运动应激下完成收缩功能。成人骨骼肌质量占体重的40%，在支持体重、维持姿势和保持体温中起重要作用。骨骼肌的功能依赖于骨骼肌的质量，骨骼肌质量（肌纤维数量和体积）的变化（如肌萎缩）严重影响人的生活质量和寿命。肌肉萎缩是由于蛋白质、细胞器和细胞质的净损失而导致肌纤维收缩。急性肌萎缩，发生在许多病理条件下，是由于细胞的主要降解途径，包括泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体途径的过度激活。肌肉质量和纤维大小的增加，即肌肉生长或肥大，发生在发育过程中，对机械负荷合成代谢激素刺激作出反应。肌肉质量和纤维大小的调节本质上反映了蛋白质的周转，即肌肉纤维内蛋白质合成与降解之间的平衡。对于调控骨骼肌质量的分子通路，以及诱导分化和损伤后再生的信号事件，这对于维持骨骼肌质量也是至关重要的。

一、介导骨骼肌萎缩的信号通路

（一）IGF-1信号通路

胰岛素样生长因子-1（IGF-1）是调节骨骼肌代谢和分解代谢途径的关键生长因子。在正常的生理条件下，蛋白质的合成与降解速率是平衡状态，肌肉数量与大小维持不变；但是在缓存条件下，骨骼肌蛋白质的合成速率比降解的速率慢，也就导致了肌肉的无力和萎缩。IGF-1是骨骼肌蛋白质合成和降解的重要的途径，骨骼肌IGF-1信号通路的变化会极大影响骨骼肌蛋白的合成速率，进而影响骨骼肌肌纤维的大小和数量。研究表明，IGF-1可抑制蛋白质降解，促进肌肉生长。IGF1通路的作用已经被多种功能的获得和丧失基因方法所支持。例如，由于肌肉纤维数量和大小的减少，肌肉特异性IGF1受体的失活会损害肌肉生长。由胰岛素样生长因子-1（IGF1）激活的信号主要通过诱导Akt和mTOR下游的蛋白质合成来正向调节肌肉质量。另有实验表明 IGF-1 信号通路在肌肉萎缩中也发挥重要作用。IGF-1主要通过PI3K/Akt/mTOR和PI3K/Akt/GSK3β的途径来增加骨骼肌蛋白质的合成，从而抑制肌萎缩。在PI3K/Akt/mTOR这条途径中，IGF-1通过与IGF-1R相结合，激活PI3K。PIP2被磷酸化转化为PIP3，激活PDK1和AkT。AkT通过抑制结节性硬化症1和2（TSC1/TSC2），激活mTORC1。

因此，在萎缩状态下，IGF-1-Akt-mTOR轴信号通路的减少不仅通过减少蛋白质合成，还通过释放FoxO抑制而导致降解增加，从而导致萎缩。在许多研究中已证明IGF-1/Akt/mTOR通路在促进肌肉肥大中是不可或缺的。除了mTOR外，Akt介导的糖原合成酶激酶-3β（GSK3β）磷酸化是IGF-1的另一个关键下游途径。AKT磷酸化GSK3β，在肌肉肥厚的情况下，其活性被抑制，导致eIF2B和转录激活因子β-catenin的激活。相反，Dex诱导的萎缩模型GSK3β活性增加。组成性活性Akt基因转移抑制GSK3β，提高β-catenin水平，从而激活eIF2B和因子β-catenin，增强蛋白质的合成，防止肌肉萎缩。

（二）FoxO信号通路

PI3K/Akt也可以抑制FoxOs，从而调节泛素蛋白酶体系统（UPS）介导的蛋白降解。通过AKT介导的FOXO家族转录因子抑制机制，PI3K/AKT信号通路可以阻止肌肉特异性Ub连接酶MAFbx和MuRF1的诱导。Akt可调控UPS途径和自噬溶酶体途径磷酸化FoxO转录因子，Akt可磷酸化所有FoxO，促进FoxO从细胞核转运至细胞质。在各种肌肉萎缩模型中，细胞质中Akt活性降低，FoxO磷酸化水平降低，而细胞核中FoxO磷酸化水平显著升高，提示Akt可能是FoxO磷酸化和转位调控肌肉萎缩。各种研究表明，MAFbx/Atrogin-1和MuRF1的表达受FoxO和NF-κB途径的差异调节。抑制FoxOs可防止MAFbx/Atrogin-1的增加，并再次受到保护肌肉萎缩。当FOXO1在细胞和小鼠中的表达被阻断时，MyoD（一种肌生成因子）的表达水平上调。先前的一项研究表明，Twist1的表达促进了MuRF1和MAFbx表达水平的上调，导致肌肉蛋白的降解。通过AKT介导的FOXO家族转录因子抑制机制，PI3K/AKT信号通路可以阻止肌肉特异性Ub连接酶MAFbx和MuRF1的诱导。

FoxOs调控骨骼肌萎缩机制的进一步研究，肌肉过表达FoxO3或肌肉特异性FoxO1显著降低了转基因小鼠的肌肉质量，以及肌原纤维萎缩。抑制FoxO转录活性可以抑制肌肉萎缩过程中MAFbx和MuRF1表达的上调，降低肌肉损失的。Akt的激活也抑制FOXO并降低E3泛素连接酶肌肉萎缩Fbox（MAFbx）和MuRF1的表达。Akt和FoxO3增加了Atrogin-1、MuRF-1的表达，最终导致肌萎缩。

（三）核因子 κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号通路

NF-κB转录因子在骨骼肌中表达，并被炎症因子激活，尤其是肿瘤坏死因子α（TNFα）。炎症是肌肉萎缩和恶病质的有力诱因。NF-κB通过与一种称为IκB的抑制蛋白家族结合，保持在非活性状态。TNFα水平的升高诱导IκB激酶（IKKβ）复合物的激活，使IκB磷酸化，导致其泛素化和蛋白酶体降解。这将导致NF-κB的核易位和NF-κB介导的基因转录的激活。在肌肉中过度表达IKKβ的转基因小鼠表现出严重的肌肉消瘦，这部分是由泛素连接酶MuRF1介导的，而不是atrogin 1介导的。相反，转基因表达具有构成性活性的IκB突变体对NFκB的肌肉特异性抑制并未诱导明显的表型，但去神经支配萎缩明显减少。NFκB p105/p50亚基缺失的小鼠可以部分抵抗后肢卸载引起的肌肉萎缩。然而，TNFα和促炎细胞因子的作用之一是诱导胰岛素抵抗和抑制IGF1-Akt通路。因此，当NFκB信号发生改变时，Akt的磷酸化水平应该一直被监测，因为Akt的抑制可能会导致肌肉萎缩。事实上，IKKβ条件敲除小鼠对肌肉萎缩具有抵抗性，但却能激活Akt。IKKβ消融减少肌肉萎缩的意义以及这种作用依赖于Akt的程度尚不清楚。然而，这些发现强调了这两条通路之间的交叉作用，需要进一步的研究来阐明IKKβNF-κB和Akt FoxO通路在肌肉萎缩中的各自作用。

二、结论

在过去的几年里，人们对肌肉萎缩机制的理解有了很大的进步。这一进展的主要原因是确定了介导IGF-1信号的转导途径，特别是Akt及其主要下游效应因子mTOR的关键作用，mTOR控制蛋白质合成，FoxO3控制通过蛋白酶体和自噬/溶酶体系统的蛋白质降解。如前所述，骨骼肌蛋白质的合成与分解受到多条信号通路的调控，IGF-1/Akt/FoxO、IGF-1/Akt/mTOR、NF-κB、UPS途径等介导的信号通路在调节肌肉萎缩中起重要作用。也为以后的通路控制肌肉和功能将提供有用的适应症的药物，以此防止肌肉萎缩。