阿戈美拉汀对精神分裂症患者认知功能的影响研究*

丁雅琴，朱海骄，刘 超，张建标

（江苏省南通市第四人民医院精神科，南通 226005）

精神分裂症是一种严重的精神疾病,可表现为阳性、阴性症状及认知损害等[1]。研究[2]表明,睡眠障碍是引起认知损害的重要因素,改善患者的睡眠对提高认知功能有帮助,伴有睡眠障碍的精神分裂症患者多存在更严重的认知损害,故预后更差[3]。而80%的精神分裂症患者出现睡眠异常[4],通常表现为睡眠/觉醒周期紊乱,且随病情的波动而波动[5],而昼夜节律与认知功能存在明显的相关性,如褪黑素水平较低的患者注意力、警觉性、工作记忆、认知灵活性以及执行功能也明显降低[6]。阿戈美拉汀是一种作用于褪黑素受体的新型抗抑郁药,可升高褪黑素水平,用于调节睡眠节律,对改善精神分裂症患者的认知功能可能有一定的疗效。本研究旨在观察阿戈美拉汀对精神分裂症患者认知功能的影响,现报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2019 年6 月—2020 年6 月南通市第四人民医院精神科收治的精神分裂症患者作为研究对象。入组标准:（1）符合精神障碍诊断与统计手册第5 版（DSW-5）精神分裂症的诊断标准；（2）年龄16～70 岁；（3）无其他神经、精神方面疾病及重大躯体疾病史；（4）能理解知情同意书内容并签字。排除标准:（1）脑器质性疾病；（2）合并严重躯体疾病。共入组80 例患者,按随机数字表分为两组,各40 例。两组性别、年龄、受教育年限、病程、阳性与阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）及可重复成套神经心理状态测量（repeatable battery for the assessment of neuropsychological status，RBANS）评分比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）,见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n，）

表1 两组患者一般资料比较（n，）

1.2 治疗方法 两组均口服利培酮片（江苏恩华药业）治疗,根据病情调整用药剂量,直至最适合该患者的治疗量为止。观察组在此治疗基础上联合阿戈美拉汀（江苏豪森药业）口服,起始剂量25 mg,视患者情况调整药物剂量,最大剂量50 mg。对照组予与阿戈美拉汀外观、重量等相似的淀粉片剂（安慰剂）治疗。

1.3 疗效评定 比较两组治疗前后的RBANS 评分,包括:视觉广度、言语功能、延时记忆、即刻记忆、注意五维。量表总分可以评估患者认知功能的总体情况,分数越低表示认知功能受损越重,分数越高代表相应的认知能力越好。因国内尚无RBANS 量表常模,量表分为原始分换算后的标准分,范围200～800分,精神分裂症的标准分多约300 分[7]。同时收集PANSS 和不良反应量表。

1.4 统计学方法 所有数据使用SPSS 24.0 软件处理,计量资料以表示,采用t 检验,率的比较采用χ2检验,P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床疗效 治疗4 周后,观察组和对照组患者RBANS 总分均高于治疗前（t=-44.103、-8.225，均P＜0.001）,且观察组RBANS 总分及各项认知功能均明显高于对照组（均P<0.05）,两组治疗后PANSS 评分差异无统计学意义（P＞0.05）,见表2。

表2 治疗后两组RBANS 和PANSS 评分对比（，分）

表2 治疗后两组RBANS 和PANSS 评分对比（，分）

2.2 不良反应 观察组出现头晕1 例,恶心2 例,便秘1 例,肝功能检测异常1 例,不良反应发生率为12.5%；对照组恶心1 例,眼花1 例,口干2 例,不良反应发生率为10.0%,两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=2.000，P＞0.05）。

3 讨 论

精神分裂症的睡眠紊乱表现为失眠、总睡眠时间减少、睡眠潜伏期延长、持续睡眠及睡眠效率差等。睡眠节律紊乱贯穿于精神分裂症的整个病期,包括前驱期、急性期、稳定期。失眠常是疾病复发的征兆,常作为精神分裂症复发的早期标志[4],昼夜节律生物钟机制主要包括钟振荡器、信号输入、信号输出和整合或调节。钟振荡器是由一组昼夜节律基因及其编码的蛋白组成,是维持内源性生物钟运作的核心元件,位于视交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）,维持着生物体的日常周期[8]。纹状体高多巴胺活性可能是睡眠中断和昼夜节律异常的原因,如CLOCK 基因T3111C 多态性与SCN 中多巴胺水平升高有关,研究[9]发现CLOCK、PERIOD1、perio3 和TIMELESS基因与精神分裂症之间的存在关联,而约80%的精神分裂症患者存在昼夜节律紊乱。精神分裂症患者的异常睡眠模式在未服用药物的患者和正在接受抗精神病药物治疗的患者中都有描述。

褪黑激素是一种多用途的神经激素,在精神分裂症的病理生理中起着重要作用。精神分裂症患者褪黑素功能障碍导致5-羟色胺合成调节、睡眠-觉醒周期和抗神经炎症作用受损。同时在精神分裂症患者中也发现褪黑素来源的细胞存在神经发育缺陷[10]。精神分裂症患者体内褪黑素缺乏正常节律,夜间褪黑素分泌减少,褪黑素分泌提前[11]。睡眠纺锤波是非快速眼动睡眠的特征脑电图,与慢波协同以巩固记忆。精神分裂症患者睡眠纺锤波减少,这与睡眠依赖记忆巩固受损有关。睡眠不足的精神分裂症患者可能表现出更多的精神病症状,且多巴胺的昼夜节律依赖于褪黑激素维持,当睡眠中断和昼夜节律紊乱时可能会导致大脑中多巴胺水平的升高。同时,多巴胺也参与了昼夜节律的调节,起到促进觉醒的作用,因此升高的多巴胺水平可影响睡眠[5]。褪黑素受体激动还可能会阻止前额叶皮质谷氨酸释放的增加,从而改善认知功能,而睡眠节律的调整也会改善受损的认知功能,褪黑素激动剂是治疗精神分裂症相关睡眠障碍和药物性迟发性运动障碍的有效药物。此外,它通过减少大脑氧化应激改善行为缺陷的作用在动物模型[12]中得到证实。睡眠对情绪调节和处理、学习和记忆等功能是不可或缺的。它的缺失影响了认知过程、炎症反应、内分泌和代谢功能[13]。既往研究[14-15]主要针对精神分裂症的阴性症状、抑郁、强迫等,而阿戈美拉汀的核心为调节睡眠节律,而睡眠节律又与认知功能密切相关,故本研究主要针对阿戈美拉汀调节睡眠节律后对认知功能的改善作用。

本研究中,精神分裂症患者经阿戈美拉汀联合利培酮治疗后,其认知功能明显改善,RBANS 分值较对照组明显降低。同时具有良好的安全性和耐受性,与国外研究结果[16-17]一致。阿戈美拉汀是一种主要作用于褪黑素受体和5-羟色胺受体的抗抑郁药,同时对睡眠节律也有调节作用。本研究发现阿戈美拉汀能改善精神分裂症患者的睡眠问题,同时在改善患者认知功能上有明显疗效,能提高患者生活质量,且不良反应小,安全性高,值得临床推广应用。