细胞因子在Graves病中的表达研究进展

文/张非凡，梁翠格

1 Graves病与细胞因子的关系

Th1与Th2细胞与GD的发生发展密切相关。Th1细胞主要调节细胞免疫应答,可分泌IL-2、IFNγ等细胞因子。Th2细胞对Th1细胞增殖具有抑制作用，能够分泌IL-4、IL-5等细胞因子,介导体液免疫反应。另外Treg细胞及其细胞因子也参与GD的免疫应答过程。Graves病时Th1/Th2免疫反应平衡偏移，必将导致患者体内各类细胞因子表达水平改变[1]。

2 细胞因子的种类及其作用

细胞因子是在细胞信号传导中起重要作用的小分子蛋白质，由不同类型的细胞产生，如免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞和各种基质细胞，并通过自分泌、内分泌和旁分泌途径作为免疫调节剂。细胞因子可根据结构和功能分为白细胞介素（Interleukin，IL），集落刺激因子（Colony stimulating factor，CSF），肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF），干扰素（Interferon，IFN），转化生长因子家族等。在宿主反应中的感染、免疫反应、炎症、肿瘤、创伤、繁殖等病理生理过程中，细胞因子通过与相关受体结合起作用，调节体液免疫和细胞免疫之间的平衡，参与细胞的增殖、分化、代谢及凋亡等过程。一些细胞因子甚至可增强或抑制其他细胞因子的功能而发挥作用[2]。

2.1 白细胞介素

指由活化的单核/巨噬细胞及淋巴细胞等所产生的一类细胞因子，它们作用于淋巴细胞，巨噬细胞或其他细胞，负责信号传递，联络细胞群的相互作用，在免疫调节和炎症反应中起很重要作用。

2.1.1 白介素-2（IL-2）

研究发现GD患者IL-2受体α亚单位（IL2RA）基因启动子DNA低甲基化可能与其表达增强有关，从而参与了儿童和青少年GD的发病机制[3-4]。甲状腺眼病是一种眼眶炎症状态，通常发生在GD中。西罗莫司(雷帕霉素)可以作用于淋巴细胞，降低其对IL-2的敏感性[5]，常被用于治疗GO的纤维化后遗症。

2.1.2 白介素-6（IL-6）

IL-6在B细胞分化和T细胞增殖中起主要作用，IL-6及其受体的产生和失调与自身免疫性疾病的发病机制有关。研究发现老年甲状腺肿大和甲亢患者IL-2、IL-6和转化生长因子-β的表达水平明显升高，而有甲状腺肿大、甲亢和突眼症状的老年患者IL-6的表达水平明显高于无突眼者[6]。Milani等通过研究发现亚临床甲状腺功能亢进和明显的甲状腺功能亢进都伴有IL-6水平升高[7]。Maklakova等在探讨免疫调节蛋白(α-2-MG等)在GD发病机制中的作用时，发现GD发病或复发时血中IL-6、IL-8、LF、α-2-MG水平升高，治疗过程中IL-6等细胞因子及α-2-MG水平下降[8]。近年来，有学者发现抑制IL-6的水平可作为治疗GD的另一途径，例如，姜黄素可剂量和时间依赖性地抑制IL-1mRNA和β诱导的炎性细胞因子的合成，包括IL-6、IL-8、单核细胞趋化蛋白-1和细胞间黏附分子-1mRNA和蛋白水平，从而用于GO的治疗[9]。

2.1.3 白介素-10（IL-10）

IL-10是由CD4+ Th2辅助细胞亚群，单核细胞，T/B淋巴细胞，活化的巨噬细胞和某些非淋巴细胞分泌的一种抑炎性细胞因子，可抑制Th0细胞向Th1细胞的转化、炎性细胞的迁移和炎性细胞因子的产生，调节细胞的生长和分化，并参与炎性和免疫反应，在细胞免疫和体液免疫中起重要作用。

B10细胞是一类能够分泌IL-10进行负性免疫调节的B细胞亚群，在炎症与免疫调节中发挥重要作用。研究表明B10细胞能够通过分泌IL-10对Th2细胞进行负性调控，进而影响TRAb的生成，从而参与GD的病理进程[10]。有学者通过对甲状腺相关眼病的泪液进行检测，发现泪液中IL-10的表达水平显著上升[11]。

2.1.4 白介素-21（IL-21）

IL-21最初认为IL-21仅由CD4 + T细胞产生，近年来发现也可由Th17细胞和NK T细胞产生，表明其可以在先天性和适应性免疫应答中起作用。

研究发现IL-21能够促进CD4+T细胞向TH17细胞分化以及减少Treg细胞的分化，提示IL-21在GD患者的免疫反应与病理进程中起到了一定的作用[12]。研究人员发现IL-21浓度与TPOAb、TGAb、TRAb呈正相关，提示IL-21参与了AITD的发生发展，调节IL-21水平可能是一种有前景的AITD治疗方法[13]。

2.2 肿瘤坏死因子（TNF-α）

有研究发现GD患者组织与泪液中TNF-α表达水平增加[14]。通过对72例GD患者血清进行ELISA检测发现，与对照组相比，GD患者血清TNF-α的两个可溶性受体sTNF-R1与sTNF-R2显著增高，并且与血清FT3、FT4、TRAb的表达水平呈显著正相关[15]。

2.3 干扰素（IFN）

IFN-γ作为Th1型细胞因子主要参与细胞免疫应答。Zdor等人通过动物实验与临床研究发现，无论是GD还是甲状腺功能亢进症，均可观察到血清及甲状腺组织中IFN-γ水平显著升高，提示IFN-γ表达水平的显著增加对GD的病理进程起到了至关重要的作用[16]。IFN-α在先天免疫和后天免疫中均具有生物学功能，IFN-α的失衡会破坏免疫耐受并增加病理性自身免疫的风险，从而继而促进AITD的发展[17]。

2.4 趋化因子

趋化因子是一种由细胞分泌的具有化学趋化活性的细胞因子，广泛参与了炎症反应与免疫反应进程。

He等人通过对78例GD患者的研究发现，Th1趋化因子CXCL10参与了GD病人功能障碍的初始阶段，而Th2趋化因子CCL2表达水平的增加可能反映了GO的活动度[18]。Antonelli等研究发现GD患者的血清CXCL10水平升高,在复发性或新诊断的甲状腺功能亢进的患者中，GD的活跃期与血清CXCL10的升高相关。未经治疗的GD和未经治疗的甲状腺功能亢进症复发患者的趋化因子水平相似，这表明循环趋化因子升高与GD的活动期相关[19]。现有研究表明通过甲状腺内注射地塞米松治疗，可以降低外周血CCL2水平来抑制外周血Th2细胞所介导的免疫反应，部分解释了甲状腺内注射地塞米松治疗对GD预防复发的作用机制[20]。

3 小结

GD的发生发展与多种细胞因子的表达密切相关，而这些细胞因子也从各个方面发挥作用，参与免疫应答。现阶段，细胞因子越来越多地被应用于临床及科研中，挖掘这些细胞因子的更深层秘密，将为探索GD甚至AITD的新型治疗方案提供无限可能。