替格瑞洛联合吲哚布芬对急性ST抬高型心肌梗死患者临床疗效及预后的影响*

涂植涛，裴 芳,2△，于长青，张司兰，周 波，郭 婷，阎庆凯，刘大伟，李 丹，徐立群

(1.重庆市璧山区人民医院心血管内科 402760；2.桂林医学院第二附属医院心血管内科，广西桂林 541199；3.重庆市璧山区人民医院药剂科 402760)

根据最新中国心血管病研究报告显示，目前，我国心血管疾病患病率和病死率仍局首位，其中一半以上死因与急性心肌梗死有关[1]。急性心肌梗死是在冠状动脉(冠脉)粥样硬化病变基础上发生冠脉血供急剧减少或中断，使相应心肌持续性缺血导致的心肌坏死，其中血小板激活在急性心肌梗死的发生、发展中发挥着核心作用，因此，抗血小板药物是治疗的基石[2]。近年来，替格瑞洛联合阿司匹林已被各大指南推荐为急性ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者抗血小板治疗的一线方案，但仍无法克服“阿司匹林抵抗”和应用阿司匹林后导致的胃肠道严重不良反应及出血现象[3]。吲哚布芬是新一代抗血小板聚集药物，作用与阿司匹林类似，但由于其多靶点和对环氧化酶-1等酶的抑制作用而具有可逆性的特点，故与阿司匹林比较，其抗血小板效果好，胃肠反应少，出血风险低，安全性高[4]。但迄今国内外尚缺乏吲哚布芬用于 STEMI患者的相关研究。本研究以STEMI患者作为研究对象，观察了替格瑞洛联合吲哚布芬对STEMI患者的临床疗效及预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年9月至2020年6月重庆市璧山区人民医院心血管内科收治的STEMI患者106例作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组(替格瑞洛联合阿司匹林)和观察组(替格瑞洛联合吲哚布芬)，每组53例。两组患者性别、年龄、体重指数、发病时间、基础疾病等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究经重庆璧山区人民医院伦理委员会批准。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 纳入标准

(1)符合WHO和世界心脏联盟关于STEMI的相关诊断标准[5-6]；(2)签署本研究知情同意书。

1.3 排除标准

(1)心功能 Killip 分级为Ⅳ级；(2)伴二尖瓣乳头肌功能不全、室间隔穿孔、心脏游离壁破裂等心肌梗死机械并发症；(3)就诊前近期使用阿司匹林、替格瑞洛、吲哚布芬之外的其他抗血小板药物治疗；(4)凝血功能障碍、哮喘、慢性阻塞性肺病或肝、肾功能不全；(5)血小板功能异常；(6)就诊前长期或近期使用过细胞色素P450 3A4酶(CYP3A4)抑制剂(如酮康唑、奈法唑酮等)；(7)就诊前长期或近期连续接受过大剂量华法林、双香豆素等抗凝药物治疗；(8)具有替格瑞洛、阿司匹林、吲哚布芬过敏或禁忌证；(9)就诊前3个月内发生脑缺血性卒中或活动性出血、重大手术病史、严重肺部感染、恶性肿瘤、精神疾病。

1.4 治疗方法

对照组经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)前给予阿司匹林肠溶片 300 mg、替格瑞洛180 mg 顿服，PCI 后给予阿司匹林肠溶片(100 mg，口服，每天1次)和替格瑞洛(90 mg，口服，每天2次)连续治疗1年。观察组PCI前给予吲哚布芬400 mg、替格瑞洛180 mg顿服， PCI 后给予吲哚布芬(100 mg，口服，每天2次)和替格瑞洛(90 mg，口服，每天2次)连续治疗1年。两组患者行 PCI 后均依据指南常规给予血管紧张素转换酶抑制剂、β-受体阻滞剂、阿托伐他汀等治疗。

1.5 观察指标

1.5.1冠脉血流灌注情况

采用飞利浦平板数字血管造影系统观察两组患者 PCI 前后梗死相关动脉的血流灌注情况，并进行心肌梗死溶栓治疗(thrombectomy in myocardial infarction，TIMI)，血流分级和TIMI心肌灌注分级(Myocardial perfusion grading，TMPG)相关分级标准参照文献[7-8]。

1.5.2血小板功能

服药前、服药后1周采集两组患者静脉血3 mL，检测二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集率和P2Y12反应单位。

1.5.3心功能指标

采用心脏超声检测两组患者术前、术后6个月左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)和左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)；采用放射免疫法检测两组患者术前、术后6个月脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)水平。

1.5.4主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)

观察两组患者住院期间、出院后6个月内MACE发生情况，包括心源性猝死、再发心肌梗死、靶血管再次血运重建、恶性心律失常等。

1.5.5出血事件

观察两组患者住院期间、出院后6个月内出血事件发生情况，采用 PLATO研究中定义的出血标准：(1)严重出血(血红蛋白下降大于50 g/L)，需要手术治疗并联用升压药物，包括低血容量性休克、致命性颅内出血等；(2)次要出血(血红蛋白下降 30～50 g/L)，需输血1～3 U 联用药物干预治疗；(3)轻微出血(血红蛋白下降小于30 g/L)。

1.5.6不良反应

观察两组患者住院期间、出院后6个月内药物不良反应发生情况，包括胃肠道反应、呼吸困难、精神异常、皮疹等。

1.6 统计学处理

2 结 果

2.1 两组患者冠脉血流灌注情况比较

两组患者PCI术前TIMI、TMPG分级情况比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；与对照组比较，观察组患者PCI术后TIMI、TMPG分级中3级血流发生率均明显增加，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.2 两组患者血小板功能比较

两组患者服药前血小板聚集率、P2Y12反应单位比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；与对照组比较，观察组患者服药1周后血小板聚集率、P2Y12反应单位均明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.3 两组患者心功能指标比较

两组患者服药前心功能指标LVEF、LVEDD、BNP比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；与对照组比较，观察组服药后6个月LVEF明显升高，LVEDD、BNP明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表2 两组患者冠脉血流灌注情况比较[n(%)]

表3 两组患者血小板功能比较

表4 两组患者心功能指标比较

2.4 两组患者MACE发生情况比较

与对照组比较，观察组患者住院期间、出院6个月内MACE发生率明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者MACE发生情况比较[n(%)]

2.5 两组患者出血事件发生情况比较

两组患者住院期间、出院6个月内均未发生严重出血事件，观察组患者次要出血、轻微出血事件发生率稍低于对照组，但差异均无统计学意义(P>0.05)，见表6。

2.6 两组患者不良反应发生情况比较

观察组患者中住院期间、出院后6个月内出现胃肠道反应1例，呼吸困难3例，精神异常1例；对照组患者中住院期间、出院后6个月内出现胃肠道反应4例，呼吸困难3例，精神异常1例，皮疹1例。与对照组比较，观察组患者不良反应发生率稍低，但差异无统计学意义(P>0.05)。

表6 两组患者出血事件发生情况比较[n(%)]

3 讨 论

目前，STEMI发病率呈逐年上升趋势，是除恶性肿瘤外造成我国居民死亡的最主要原因之一[9]。STEMI患者临床治疗主要包括药物和PCI，其中药物治疗贯穿于整个治疗全程。抗血小板药物是STEMI患者药物治疗的基石，抑制血小板黏附、聚集和释放，进而防止血栓形成和发展，是抗血小板药物的主要作用。

近半个世纪以来，出现许多经典的抗血小板药物，如双嘧达莫、阿司匹林、噻氯匹定、硫酸氢氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛等。在目前的临床实践中，无论是否行 PCI ，如无禁忌证，STEMI患者给予阿司匹林联合替格瑞洛的双联抗血小板治疗1年已得到广泛的共识[10]。但上述治疗方案仍无法克服“阿司匹林抵抗”和服用阿司匹林过程中出现的腹痛、腹胀、过敏、哮喘、出血等不良反应，消化道出血严重者即使应用质子泵抑制剂仍难以改善症状，导致患者不得不停药，不仅增加了治疗的复杂性，且极大地影响了疗效。因此，积极寻找可替代阿司匹林且具有较少不良反应的抗血小板聚集药物对改善STEMI患者的预后具有重要意义。

吲哚布芬片是新一代多靶点抗血小板聚集药物，通过抑制血栓素形成、多种血小板因子释放、花生四烯酸代谢等多个环节、多个部位作用，发挥抗血小板聚集的作用，从而具有选择性作用于循环血小板，阻断血栓形成，能防止与血小板高聚集状态有关的缺血性血管疾病[11]。《美国胸科医师学会循证临床实践指南》指出，吲哚布芬是有效的环氧化酶抑制剂，在生化、药理作用及临床患者疗效方面均与阿司匹林相当，已得到临床研究证实[12]。由于吲哚布芬是多靶点抗血小板药物，对血小板的抑制具有可逆性，几乎不影响胃肠黏膜前列腺素的合成，也不影响血管内皮前列环素的生成，因此，与阿司匹林比较，吲哚布芬抗血小板效果好，胃肠反应少，出血风险低，安全性高[13]。但迄今国内外尚缺乏吲哚布芬用于STEMI患者的相关研究。本研究观察了替格瑞洛联合吲哚布芬对STEMI患者的临床疗效及预后的影响，结果显示，与替格瑞洛联合阿司匹林比较，替格瑞洛联合吲哚布芬可明显降低血小板聚集率，改善冠状动脉血流。

心功能和MACE发生率是反映STEMI患者临床疗效及预后的重要指标，STEMI患者因心肌细胞缺血、缺氧，引起部分心肌细胞过度凋亡或坏死，导致心功能明显受损。替格瑞洛联合吲哚布芬可明显改善STEMI患者6个月内心功能指标及降低6个月内MACE发生率，可能与明显抑制血小板聚集、改善冠状动脉血流有关。阿司匹林抗血小板治疗引起的出血事件是制约其疗效、降低STEMI患者依从性的重要因素。本研究结果显示，吲哚布芬替代阿司匹林可在一定程度上降低患者半年内出血事件发生率，但因本研究样本量偏少，暂无统计学意义。

综上所述，替格瑞洛联合吲哚布芬可明显降低STEMI患者血小板聚集率，改善冠状动脉血流，提高患者心功能水平，改善患者预后。但由于本研究样本量及观察时间的限制，对是否降低出血事件和改善患者长期预后(1年及以上)尚需进一步研究予以观察和证实。