输卵管积液对子宫内膜容受性影响的研究进展

梁婷，谭莹，黄伟媚，梁沁，周翠娟

(贵港市人民医院，贵港 537100)

输卵管积液是慢性输卵管炎症的表现之一，表现为输卵管腔内存在液体，使得输卵管扩张、增粗、硬化等，丧失正常的形态和功能[1]。输卵管积液是育龄期女性常见的疾病，也是导致女性不孕的原因之一[2]。在输卵管因素所致的不孕中，输卵管积液占10%～30%[3]。输卵管积液可使自然流产率增加两倍以上，并明显降低体外受精-胚胎移植(IVF-ET)的成功率[4]。同时，输卵管积液也是赠卵移植失败的一项危险因素[5]。

输卵管积液降低生育力的原因主要有两个方面：对受精卵/胚胎的毒性作用或损害子宫内膜的功能[6]。体外实验表明，输卵管积液能影响小鼠的受精卵发育，降低其着床能力，但对人受精卵的危害并不大[7]。因此，输卵管积液更多的是通过影响子宫内膜功能来影响女性生育力[8]。子宫内膜容受性(Endometrial receptivity)是指子宫内膜接受胚胎的能力，是评价子宫内膜功能的重要指标，一般在种植窗口期达到最佳状态[9]。临床上各种类型的流产或生育力下降或多或少与内膜容受性降低有关[10]。目前评价子宫内膜容受性的方法主要包括超声检查、内膜容受性相关分子标志物和细胞超微结构检测等，但还没有哪一种方法能够准确全面地评价内膜容受性[11]。

当输卵管积液逆流至宫腔时，积液中的各种成分(炎症细胞、炎症因子、细菌等)直接与子宫内膜发生接触，将会对内膜容受性产生影响，继而干扰胚胎着床。本文就输卵管积液对内膜容受性的影响进行综述。

一、输卵管积液对子宫内膜超声学指标的影响

超声检查是临床上常用且简便的无创内膜容受性评价方法，相关指标主要有：子宫内膜的类型和厚度、子宫内膜容积、子宫内膜血流动力学等。一般认为，种植窗口期的子宫内膜为C型内膜，厚度9～11 mm，容积>2 ml，没有明显的血流动力学异常时提示子宫内膜的容受性好，适合胚胎着床[11]。研究发现与无输卵管积液的不孕患者相比，有输卵管积液的患者子宫内膜的血管化指数(VI)、血流指数(FI)和血管化血流指数(VFI)均出现明显下降，但并不影响子宫内膜厚度[12]。另一项研究也表明，在接受IVF-ET的人群中，因输卵管积液导致不孕的人群比男性因素不孕的人群子宫内膜呈三线征的比例下降，子宫收缩的频率及子宫螺旋动脉的搏动指数也发生改变[13]。这些研究提示，输卵管积液可能会影响子宫内膜正常的血流动力学，并导致形态学上的变化。

血液供应是影响子宫内膜行使正常功能的关键因素之一。早期妊娠的维持依赖子宫内膜良好的血供[14]。一旦子宫内膜的血管重铸不足或出现异常，就可能发生不良的妊娠结局，如稽留流产和子痫等[15]。目前的研究提示输卵管积液可能会对子宫内膜的血流动力学产生一定的影响，导致子宫内膜功能障碍，影响胚胎着床及后续妊娠的维持。至于输卵管积液如何影响子宫内膜的血流动力学，目前还少有研究。有学者推测，这是由于输卵管积液本身就是盆腔慢性炎症性疾病的一种，一些炎性细胞因子、前列腺素、粘膜碎片和毒素等可能会对子宫的血流状态产生影响，进而影响子宫内膜的血液供应，然而其具体机制仍需进一步研究[12]。

二、输卵管积液对子宫内膜容受性相关分子标志物的影响

胚胎着床是一个非常精细的过程，涉及不同类型细胞之间的相互作用以及细胞因子的精密调控[10]。在种植窗口期，子宫内膜中某些分子的表达量会发生改变，并且这种改变与妊娠结局有一定相关性时，这些分子就被视为内膜容受性的标志物[16]。内膜容受性分子标志物主要包括细胞表面黏附分子、转录因子、分泌型细胞因子以及microRNA等[11，17]。

目前，已经有一些文章报道输卵管积液对内膜容受性相关指标的影响，其中就包括公认的同源框基因-A10(HOXA-10)、整合素αvβ3及白血病抑制因子(LIF)[8]。HOXA-10是同源框基因家族中的一员，在女性生殖系统中主要表达于子宫。同源框基因家族对胚胎着床至关重要，受精卵无法在HOXA-10基因敲除后的子宫内膜中着床[18]。Daftary等[19]用添加了不同剂量输卵管积液的培养基培养子宫内膜Ishikawa细胞系，发现随着输卵管积液浓度的增加，HOXA-10的表达量逐渐减少；随后，他们又发现，与无输卵管积液的患者相比，有输卵管积液的患者子宫内膜HOXA-10的表达量明显减少，并且在输卵管切除术后，该分子的表达量增加到与对照组无明显差异的水平[20]。整合素αvβ3是整合素家族的一员，被认为参与了受精卵与子宫内膜之间的黏附和识别，对于胚胎着床有重要意义。有研究报道整合素αvβ3在多种影响妊娠结局的疾病中表达下降，如子宫内膜异位症、输卵管积液等[21]。LIF是一种分泌型蛋白，在胚胎着床时可能参与巨噬细胞和滋养细胞的分化、子宫内膜的蜕膜化等，国内外研究均有报道输卵管积液能使LIF表达量降低[22-24]。

此外，诸多研究指出输卵管积液对其他内膜容受性相关分子也有影响[20，22-28]，具体信息见表1。与对照组相比，这些分子在输卵管积液患者的子宫内膜中表达下降，并且在输卵管切除后，相应分子的表达有所回升。由此可见，输卵管积液的确对内膜容受性相关分子标志物产生了一定的影响。然而，上述研究最多只是对2～3个相关标志物进行检测，少有研究对这些指标进行全面地评价。有国内学者利用基因芯片对比输卵管积液患者与正常对照组子宫内膜的基因表达差异，共找到588个差异表达基因(351个上调基因，237个下调基因)，其中有不少基因与内膜容受性相关[29]，但由于基因芯片技术的局限性，作者未能进行更深入的研究。近年来，随着二代高通量测序、单细胞测序等技术的不断成熟，将有助于输卵管积液与内膜容受性的进一步研究[30]。

表1 输卵管积液对内膜容受性分子标志物的影响

三、输卵管积液与子宫内膜炎

目前，输卵管积液对内膜容受性产生影响的机制尚未阐明，有观点认为可能与子宫内膜炎症反应过度激活有关。Ersahin等[31]发现，输卵管积液患者子宫内膜中核因子κB(NF-κB)p65的表达水平升高，且在输卵管切除后下降。NF-κB是炎症反应和免疫调节的重要因子，位于细胞基质中的NF-κB与IkBa蛋白结合，处于无活性状态；当受到外界刺激时，NF-κB与IkBa分离后进入细胞核，与DNA结合并激活特定基因的表达[32]。Song等[25]也观察到输卵管积液患者子宫内膜的NF-κB表达水平更高，并且还观察到NF-κB的表达水平与某些内膜容受性相关分子的表达有相关性。子宫内膜中NF-κB的过度表达可能会引起炎性细胞的聚集并分泌过多的炎症因子，如白细胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)[33]。这些炎症因子的过度释放可能对子宫内膜产生不利影响，但具体的机制仍需进一步研究。

慢性子宫内膜炎(CE)是子宫内膜的一种慢性、持续性的炎症，通常由宫腔内细菌感染所致，临床症状不明显，组织学上以浆细胞的浸润为特征[34]。CE会引起子宫内膜的免疫微环境失调，导致内膜容受性受损。比如，CE患者子宫内膜中整合素αvβ3和基质金属蛋白酶9(MMP9)表达降低[35]；此外，跟内膜容受性相关的miRNA，如miR-27a-3p和miR-124-3p的表达也出现降低[36]；还有研究发现CE患者出现种植窗偏倚的比例大于非CE患者[37]。由于输卵管积液和CE均是盆腔炎症性疾病的一种，并且都会引起子宫内膜容受性的降低，因此有学者推测输卵管积液与CE可能存在一定的关系，输卵管积液可能会引发CE进而导致子宫内膜容受性的下降[8]。

目前，已有一些文章研究输卵管积液与CE的关系，但由于研究方法与实验设计的局限性，研究结论并不明确。Bao等[38]发现，与不存在输卵管积液的患者相比，存在输卵管积液的患者CE的检出率更高(37.2% vs. 20.5%)，相关炎症因子TNF-a及IL-2的mRNA表达量也增加。但在这项研究中，CE的诊断是依据宫腔镜检查的结果而非病理学检查，宫腔镜在检测CE的准确性上还存在争议[39]。另一项前瞻性研究也证明CE与输卵管堵塞的发生存在正相关(P=0.13)，输卵管阻塞增加了CE发生的风险(OR=5.273)[40]。但由于这项研究样本例数较少，该结论仍需进一步研究加以确认。Copperman等[41]对30例输卵管积液患者进行研究，发现与正常对照组相比，输卵管积液患者子宫内膜中炎性细胞总数以及炎症因子的表达量高于对照组，但与CE相关的浆细胞数量并未升高。因此，目前输卵管积液和CE的关系仍不是很明确，但已经有学者通过治疗CE来改善输卵管积液患者的妊娠结局。Hurst等[42]对输卵管积液患者在IVF-ET前使用多西环素治疗两周，获得了比较好的临床妊娠率(30%，19/63)。多西环素是治疗CE的一线用药，能明显改善妊娠结局[43]。然而，也有研究指出，多西环素治疗后获得的妊娠率、活产率等均显著低于传统的输卵管切除术，对多西环素用于治疗输卵管积液的疗效提出质疑[44]。但这项研究并没有评估输卵管积液患者是否存在CE，并不能明确输卵管积液伴CE的患者是否能从多西环素的治疗中获益。因此，多西环素等治疗CE的药物对输卵管积液的疗效仍需进一步研究进行验证。

四、结论与展望

输卵管积液会导致不孕或不良的妊娠结局，可能与其损害内膜容受性有关。目前研究表明，输卵管积液可能影响子宫内膜的血流动力学，改变种植窗口期子宫内膜的超声学类型，并下调容受性相关的分子标志物表达，还有可能引起子宫内膜的慢性炎症，造成炎症反应的过度激活，引起炎症细胞的聚集和炎症因子的释放，在宫腔内形成一个不利于胚胎着床的环境，最终导致不孕或不良妊娠结局的发生。然而由于既往报道在研究设计、实验方法、实验技术等方面的局限性，输卵管积液影响内膜容受性的具体机制尚未完全阐明，仍待进一步研究。