电压门控离子通道与带状疱疹后神经痛 *

刘劲洲 蒋宗滨

（广西医科大学第二附属医院疼痛科，南宁 530007）

带状疱疹后神经痛 (postherpetic neuralgia, PHN) 由水痘-带状疱疹病毒 (varicella zoster virus, VZV) 感染引起，在皮损区出现特殊、异常剧烈的疼痛，是神经病理性疼痛 (neuropathic pain, NP) 的一种。PHN 临床表现为痛觉过敏 (hyperalgesia)、痛觉超敏 (allodynia) 和自发性疼痛 (spontaneous pain)，疼痛可持续数周至数年，甚至终身。据统计，在每1000 感染疱疹病毒病人中约 6.42 人最终会发展为PHN，其中年龄在60 岁以上可达30%，且发病率随年龄的增长而升高[1]。

目前PHN 的治疗方法很多，但药物治疗是最基础最基本的治疗方法。国内外治疗PHN 的指南和专家共识确定一线治疗药物有：①钙通道调节剂：如加巴喷丁 (gabapentin) 和普瑞巴林 (pregabalin)；②三环抗抑郁药(TCAs)，如阿米替林 (amitriptyline) 以及5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制药类 (SNRIs)，如度洛西汀(duloxetine)；③局部利多卡因 (lidocaine)；④钠通道阻断剂：如奥卡西平 (oxcarbazepine)。二线治疗药物有：曲马多 (tramadol)，阿片类镇痛药，如羟考酮 (oxycodone)；其他药物：如神经妥乐平 (neurotropin)、局部辣椒素 (capsaicin)、肉毒素A (BTX-A) 等。由此可见，大多数治疗PHN的治疗药物都通过离子通道产生作用，因此猜测，离子通道在PHN 的治疗上起着至关重要的作用。非药物治疗方法目前有神经阻滞、神经射频[2,3]、冷冻消融技术[4]，短时程SCS[5]等微创介入和神经调控技术。尽管治疗手段如此丰富，但PHN 的治疗效果却不理想，而病人对疼痛控制的要求越来越高。国内外文献大多是围绕临床药物疗效的讨论，究其原因是PHN 的发病机制仍不明确。因此，本文通过对国内外近期电压门控离子通道治疗PHN 文献的整理，以期为PHN 的治疗提供参考。

一、PHN 与电压门控通道

虽然PHN 的具体发病机制未知，但通过大量研究可知治疗PHN 的药物大多数通过电压门控通道起效。如加巴喷丁在结构上与GABA 神经递质有关[6]，其作用是与电压门控钙通道的α2-δ 位点结合，调节钙的内流，从而导致兴奋性神经递质的释放减少[7]；普瑞巴林的作用类似于加巴喷丁，在某些方面比加巴喷丁更有效[8]；米罗加巴林 (mirogabalin) 是一种新型的电压门控钙通道α2-δ 亚单位配体，目前正在开发用于治疗PHN 以及糖尿病性周围神经病变，已有研究结果显示其在周围神经痛模型动物的治疗中比普瑞巴林具有镇痛效果更好、作用时间更持久等优点[9]。

TCAs 通过阻断肾上腺素α 受体和钠通道，抑制PHN 病人外周神经对肾上腺素敏感化和异位放电，从而降低脑干和脊髓之间的感知[10]。

局部应用的利多卡因是通过抑制部分电压门控钠通道，稳定Aδ 和C 纤维上的膜电位，从而减少因受损传入的异位放电[11]。

辣椒素是一种选择性的辣椒素受体(transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1) 通道激动剂，位于皮肤的伤害性感受器神经纤维中。局部使用辣椒素后会激活TRPV1，使钙离子内流，同时抑制电子的传递，导致细胞完整性受损和伤害性神经纤维长时间的功能丧失[12]。

阿片类镇痛药物通过激动μ、κ、δ 阿片受体产生镇痛作用，这些受体在炎症反应中普遍存在，与抑制性G 蛋白结合在一起。当被激活时，电压门控钙通道关闭，导致钾离子内流和超极化，并减少环磷酸腺苷的产生[1]。

肉毒素A 的镇痛作用机制尚不完全清楚，但关于其作用机制有几种理论，其主要通过抑制神经末梢和背根神经节释放的疼痛介质，使钠通道失活，改变神经元钠电流的兴奋性，并以浓度梯度控制钠电流，通过轴突运输而发挥作用[13]。

二、电压门控通道的研究进展

离子通道是一种跨膜蛋白，是一些具有门控能力的孔洞，它根据离子的电化学电位提供离子在细胞膜上高速扩散的途径，通过控制细胞内外环境之间的离子流动来调节跨细胞膜的电压电位，产生电信号[14]。神经元中有许多离子通道和受体，如电压门控钠通道 (voltage-gated sodium channels, VGSCs)、电压门控钙通道 (voltage-gated calcium channels, VGCCs)、电压门控钾通道 (voltage-gated potassium channels, VGKCs)、瞬时受体电位通道、酸敏感离子通道、ATP 敏感受体和谷氨酸受体等[15]。

在人类基因组中存在的215 个离子通道中，有85 个离子通道与疼痛有极为密切的联系，其中一些通道可引起多种疼痛[14]。与具有治疗潜力的离子通道相比，已成功地对疼痛进行药物治疗的离子通道数量则非常少，但这并不能否定离子通道对治疗PHN 各个靶点的重要意义，上述药物用于临床确实能有效地控制疼痛。根据作用靶点不同，把对PHN有治疗作用的电压门控通道分为三类：电压门控钠通道、电压门控钙通道和电压门控钾通道。

1.电压门控钠通道 (VGSCs)

VGSCs 选择性的允许钠离子跨膜运输，主要功能是维持细胞膜的兴奋性及其传导。钠通道的运输、分布、密度，以及通道本身的内在特性与神经元的兴奋性密切相关，神经元的异常兴奋是神经病理性疼痛产生的主要原因之一，感觉神经元的钠通道参与了伤害性疼痛信息的传导，钠通道的不同亚型与不同疼痛的状态和性质有关[15]。

钠通道分为两类，一类是其活性能被神经毒素-河豚毒素所阻断，称为TTX 敏感型 (tetrodoxin-sensitive, TTX-S)，TTX-S 亚型有Nav 1.1、Nav 1.2、Nav 1.3、Nav 1.4、Nav 1.6 和Nav 1.7；另一类是对河豚毒素具有抵抗性，称为TTX 不 敏 感 型 (tetrodoxin-resistant, TTX-R)，TTX-R 亚型有Nav 1.5、Nav 1.8 和Nav 1.9[16]。

Nav 1.3 和Nav 1.7 的表达水平在感染带状疱疹病毒后显著升高，而Nav 1.8 的表达水平升高不明显；Nav 1.3 在全身广泛表达，众多研究认为Nav 1.3是治疗疼痛的最适靶点[17]；其他的研究显示了局部应用TV-45070 具有强大的Nav 1.7 抑制作用，认为Nav 1.7 是一个在人类疼痛感知中发挥重要作用的靶点，如先天性痛觉缺失症这种罕见的遗传性痛觉障碍疾病，也是由Nav 1.7 缺陷引起的[16]。因此，目前普遍认为Nav 1.3 和Nav 1.7 与疼痛发生机制及疼痛治疗最为密切。

在药物方面，肉毒素A、利多卡因和TCAs 主要是使钠通道的作用失活。有研究报道奥卡西平可非特异性地阻断钠通道，在83 例病人中有16 例疼痛评分降低了50%[18]。

2.电压门控钙通道 (VGCCs)

VGCCs 广泛存在于哺乳动物的神经系统中，影响多种生理过程如兴奋-收缩偶联、递质释放、神经分泌、细胞内代谢和基因表达。根据钙通道的电生理性质与药理学特点，可分为T、L、N、P、Q、R 型等。VGCCs 的亚单位主要是α1, α2, δ, β 和γ 亚单位, 其中α1亚单位是构成钙通道孔道结构的主要单位。根据构成钙通道α1亚单位基因序列的同源性不同又可分为Cav1、Cav2、Cav3，不同亚型的钙通道在神经系统不同部位的作用不同[19]。

VGCCs 在调节神经递质释放、神经网络活动、细胞内信号通路和基因表达等生理功能中均发挥重要的作用。对钙通道的阻滞是治疗PHN 的一个重要靶点，有研究表明带状疱疹及PHN 病人的血清离子钙主要分布在低数值区域，随着数值降低，发病人数也随之增加。有57.5%的PHN 病人，在VZV 初期至发展为PHN 这段时间，血清离子钙持续处于低水平状态[20]。关于疼痛程度，有研究表明血清钙水平与疼痛程度呈负相关，提示可能血清钙浓度是带状疱疹急性期决定病人疼痛程度的重要因素。此外，对血清降钙素基因相关肽 (calcitonin gene related peptide, CGRP) 和5-羟色胺浓度的研究，得出的结果同样显示CGRP 浓度与疼痛VAS 评分呈负相关[21]，提示在带状疱疹病人中，CGRP 对疼痛的调制可能以中枢作用为主，并无直接作用关系。

成年人血浆中钙含量为2.25～2.75 mmol/L，游离钙和结合钙在血浆中处于动态平衡。仅中国就有6000 万～8000 万老年人因游离钙过低而患骨质疏松[22]。因此，使用葡萄糖酸钙等钙剂对钙离子的补充也不失为治疗PHN 的一种方法。

有实验通过膜片钳技术发现了单纯疱疹病毒Ⅰ型 (herpes simplex virus-1, HSV-1) 感染可诱导卫星胶质细胞和神经元之间的细胞融合，从而促进细胞间钙离子波的传播。其次，通过Ca2+成像和细胞内电记录，发现HSV-1 感染的细胞内Ca2+内流增加，进一步放大了神经节内和感觉神经元到脊髓的异常信号。这一机制很可能是带状疱疹病人经历神经病理性疼痛和HSV-1 重新激活的主要原因[23]。

还有研究发现锌通过钙通道在细胞代谢和信号转导中起着重要的调节作用，在动物模型中，低浓度的锌可以通过失去对Cav3.2 通道N-甲基-D-天冬氨酸 (N-methyl-D-aspartic acid receptor, NMDA) 受体的抑制作用而增加神经元炎症，导致神经病理性疼痛[24]。

针对钙通道的药物除上述提到的加巴喷丁、普瑞巴林这类经典药物和一些阿片类药物外，还有一些药物有望通过VGCCs 对PHN 起效。有研究指出硫酸镁作为NMDA 受体拮抗剂和生理性钙通道拮抗剂，可作用于中枢与外周神经的NMDA 受体和钙离子通道调节剂，消除中枢及外周敏化，产生镇痛作用，但在临床试验中只有30%的病人疼痛得到缓解[25]，其疗效有待进一步验证。还有研究指出硫化氢特异性地调节Cav3.2 通道参与对疼痛的调制，同时指出Cav3.1 和Cav3.3 通道对硫化氢不敏感[26]，但其具体作用并不明确。

3.电压门控钾通道 (VGKC)

钾通道存在于绝大多数细胞膜上，对维持神经细胞静息电位、调节其兴奋性有重要的作用。根据生物学和药理学特性，钾通道可分为电压门控钾通道、钙激活钾通道、配体门控钾通道、第二信使/细胞内代谢产物钾通道[27]。

钠和钙通道并不完美，加巴喷丁会引起头晕和嗜睡，其成瘾性也令人担忧，2006 年第一季度，美国每10 万普通人中滥用加巴喷丁和普瑞巴林的比率为0.0144，到2014 年第四季度，这一比率增加到0.0618，9 年就增加了4.3 倍，这可能与加巴喷丁引起蓝斑和大脑其他部位细胞外谷氨酸浓度升高有关[28]。另外大多数一线药物常有全身不良反应，如口干、视力模糊、周围水肿、体重增加、尿潴留等[29]，故有研究者将目光放在电压门控钾通道上。在大多数背根神经节 (dorsal root ganglion, DRG) 中，Kv 1.2 亚单位参与了钾 (Kv)通道四聚体的形成，在DRG 中也可以检测到较高水平（约70%）的Kv 1.2蛋白[30]。不同组的研究报告显示Kv 1.2 主要分布在中型和大型DRG，而大多数(80.3%) Kv 1.2 与神经丝蛋白-200 (neurofilament protein 200, NF-200) 共定位，同时NF-200 是有髓A 纤维和相应的大、中型DRG 的标志。鉴于神经损伤引起的自发异位活动增加主要发生在损伤的有髓传入纤维[31]，因此使Kv 1.2下调很可能在神经病理性疼痛的治疗中发挥作用。

此外，还存在一种内源性Kv 1.2反义RNA (Kv 1.2 As)，它是一种长链非编码RNA，是Kv 1.2 mRNA的生物活性调节因子[30]。在HEK293T 细胞和原代培养的DRG 中，过量表达Kv 1.2 As 可显著降低Kv 1.2 mRNA 的表达，但对Kv 1.1、Kv 1.4 和Nav 1.8的mRNA 无明显影响。有证据表明，Kv 1.2 As 具有特异性和选择性地作用于Kv 1.2RNA[32]。所以，通过腺相关病毒介导Kv 1.2 sense RNA 向背根节的转移来阻断Kv 1.2 的下调，可能也是一种潜在的预防和治疗神经病理性疼痛的方法。

三、结语

随着人们对离子通道的探索越来越深入，知晓离子通道在PHN 的治疗中起着重要作用的信息也越来越多。但对PHN作用机制的探索远远没有结束，如其不同亚型的划分在临床治疗上具有什么重要意义等。对于PHN 的治疗，未来研究的重点或将围绕一些未被探明的离子通道展开，又或是对已知离子通道进行更精准的药物治疗靶点探寻，此外，寻觅靶向离子通道与其相关疾病之间紧密的遗传关系也将有助于确定最有价值的治疗靶点。