药师参与1例利福喷丁致高血压患者血压升高的药学监护

杨强 顾宇彤 吕迁洲 叶晓芬

摘 要 目的：分析利福霉素类抗结核药与降压药之间的相互作用，促进临床合理用药。方法：通过分析1例肺结核合并高血压患者在抗结核治疗过程中血压控制不佳的原因及药学监护，探讨利福霉素类药物与降压药发生之间的相互作用。结果：利福喷丁可通过诱导CYP3A4的活性，加快钙通道阻滞剂的代谢，降低治疗效果，从而引起血压升高。结论：抗结核治疗过程中应重视利福霉素类药物与基础病治疗药物的相互作用问题，及时发现并适当处理，以优化药物治疗方案。

关键词 利福喷丁 钙通道阻滞剂 药物相互作用

中图分类号：R978.3； R969.3 文献标志码：B 文章编号：1006-1533（2021）21-0072-04

Pharmacists participate in the pharmaceutical monitoring of rifapentine-induced elevated blood pressure in patient with hypertension

YANG Qiang1，2， GU Yutong3， LYU Qianzhou1， YE Xiaofen1

（1. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China； 2. Department of Pharmacy， Suining Central Hospital， Suining 629000， China； 3. Department of Respiratory and Critical Care Medicine， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To analyze rifapentine-antihypertensive interaction and promote clinical rational drug use. Methods： The mechanism of rifapentine-antihypertensive interaction was explored by analysis of the cause of poor blood pressure control in a patient with hypertension and pulmonary tuberculosis during anti-tuberculosis treatment and pharmaceutical monitoring. Results： Rifapentine could accelerate the metabolism of calcium channel blockers by inducing the activity of CYP3A4， reduce the therapeutic effect and cause poor blood pressure control. Conclusion： Attention should be paid to the interaction between rifamycin drugs and the treatment drugs for underlying diseases in the process of anti-tuberculosis treatment and timely detection and proper treatment are required to optimize the drug treatment regimen.

KEy wORDS rifapentine； calcium channel blocker； drug interactions

作為抗结核治疗一线用药利福平/利福喷丁/利福布丁属利福霉素类药物是一种经典的细胞色素P450（CYP）和P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）诱导剂[1]，对CYP3A4的诱导作用最强[2-4]，可使通过该酶代谢的药物或P-gp底物代谢加速，血药浓度明显降低，从而降低治疗效果。本研究介绍一例疑似肺结核且合并高血压的患者，在诊断性抗结核过程中出现血压波动的病例，分析血压波动的原因，发现利福喷丁诱导钙通道阻滞剂代谢，降低其血药浓度，导致血压控制不佳。通过探讨如何解决因药物相互作用导致的药物治疗矛盾，以期为此类患者的临床治疗提供参考。

1 病史摘要

患者，女性，57岁。患者因“发热2 d，体温最高39 ℃，不伴咳嗽咳痰及胸闷气促”至当地医院门诊就诊。胸部CT示：右肺及左下肺多发结节，较大者为右下肺结节（14mm×13 mm）。当地医院考虑感染可能，予头孢类药物（具体药物不详）抗感染治疗3 d，仍反复发热，遂至我院就诊。

患者既往冠状动脉粥样硬化、冠状动脉搭桥术后14年，术后阿司匹林+阿托伐他汀+氯吡格雷治疗；高血压病史10年，平时口服贝那普利+苯磺酸氨氯地平，血压控制尚可；糖尿病史2年，口服阿卡波糖，血糖控制尚可。

体格检查：体温38.5 ℃，脉搏80次/min，呼吸20次/min，血压122/70 mmHg。神清，精神尚可。呼吸平稳，扁桃体无肿大。双肺叩诊清音，听诊呼吸音清。心前区无隆起，心界不大，心律齐，未闻及杂音。

实验室检查： 血常规无明显异常；C-反应蛋白13 mg/L；T-spot A抗原16，B抗原35；G试验、隐球菌抗原、肿瘤标志物、IgE、IgG4均无异常。

入院诊断：肺部感染。

2 治疗经过

经验性给予左氧氟沙星片0.5 g qd po治疗16 d，仍有发热，体温最高38.6 ℃。复查胸部CT示：右肺及左下肺多发结节，较大者位于右下肺内基底段，直径约15 mm，炎性可能大。左氧氟沙星抗感染治疗后，患者症状无明显改善，医生对比前后胸部CT，评估病灶无明显变化。结合T-spot结果，临床考虑肺结核可能，给予诊断性抗结核治疗（异烟肼0.3 g qd po + 利福喷丁0.45 g biw po + 乙胺丁醇0.75 g qd po + 吡嗪酰胺0.5 g tid po）。4联抗结核治疗2月，体温平，无明显呼吸道症状。复查血常规、肝肾功能、凝血功能均无异常；胸部CT提示两肺多发结节较前明显吸收，提示诊断性抗结核治疗有效。

患者也出现了一个十分苦恼的问题，自从服用抗结核药以来，血压一直控制不佳。自诉平时在家自测血压，既往服用盐酸贝那普利片5 mg qd po + 苯磺酸氨氯地平片5 mg qd po，血压控制平稳。但最近2月，血压波动较大，一直较高，最高为220/70 mmHg。抗结核治疗约40 d，患者曾因血压控制不佳至心内科就诊，医生调整其降压药物为：盐酸阿罗洛尔片 5 mg bid po + 奥美沙坦酯氢氯噻嗪片12.5 mg qd po + 硝苯地平控释片30 mg qd po。调整降压药后，患者血压仍然控制不佳。调整降压治疗约20 d后曾无明显诱因下出现头痛，伴胸闷气促，至急诊就诊。查体：血压191/63 mmHg，其余无异常。急诊予以硝苯地平片10 mg一次，1 h后复测血压204/80 mmHg，遂予盐酸乌拉地尔25 mg+生理盐水250 mL静滴，血压逐渐恢复平稳。

3 讨论

患者长期血压控制稳定，近期血压控制不佳可能与疾病、环境变化、情绪变化、药物等因素有关。

3.1 疾病因素

患者既往病史提示，近期血压偏高也可能为高血压疾病进展导致。但近期冠状动脉造影+冠状动脉血管超声+超声心动图检查结果无明显异常，心内科评估心血管基础疾病相对稳定。且目前已调整至四联降压治疗，强度较大，短期内血压升高，需考虑其他因素。

3.2 环境、情绪因素

患者因工作压力、社会因素、躯体疾病以及生活事件等的影响，可能会出现抑郁、焦虑、恐惧等负面情绪，引起体内激素水平调节紊乱，引起肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统、交感神经系统等过度激活，导致血压控制困难[5]。通过跟患者沟通询问了解，患者近来生活和情绪较稳定，饮食睡眠可，并未出现抑郁、焦虑、恐惧等负面情绪，因此，环境因素导致患者血压控制不佳的可能性较小。

3.3 药物因素

患者血压控制不佳也可能与药物因素有关，如：降压药用药依从性不佳（询问患者后排除用药依从性不佳的因素）；抗结核药物不良反应、药物相互作用等。

3.3.1 抗结核药物不良反应

患者目前所用的抗结核药，一般不会导致血压升高。也有文献[6]报道一些原本无高血压的结核病患者，在使用利福霉素类药物后出现血压升高，而停用这类药物后血压恢复正常。研究认为，利福平或利福喷丁可引起交感神经冲动增强，导致肾上腺髓质活动增加，醛固酮分泌增加，引起钠潴留，导致血压升高；另外利福平可引起患者失眠从而导致血压升高。目前该患者并无下肢水肿，且正在服用具有利尿作用的降压药氢氯噻嗪；同时近期睡眠与之前无明显变化。考虑该患者利福喷丁药物不良反应导致血压升高的可能性较小。

3.3.2 抗结核药物相互作用

利福平、利福喷丁是CYP3A4强效诱导剂，利福平可使CYP3A4活性平均增加3倍，利福喷丁可使CYP3A4活性平均增加4.5倍，可导致CYP3A4底物血药浓度明显减低[4]。异烟肼为CYP3A4弱抑制剂。虽然异烟肼对CYP3A4的作用与利福平、利福喷丁相反，但作用强度不同，合用时，利福平、利福喷丁对CYP3A4的诱导作用占主导[7]。因此，从相互作用来看，需要特别重视利福平、利福喷丁的CYP3A4强诱导作用。

血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）主要经肾脏排泄，如卡托普利和赖诺普利是活性药物，在体内不经代谢直接发挥降压作用，且以原型经肾脏排出。而贝那普利、依那普利等前体药主要在肝脏酯酶的作用下水解成活性产物，主要经肾脏排泄。因此，ACEI在理论上与CYP的关联较小，不受肝药酶影响。

血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker，ARB）如氯沙坦主要通过CYP3A4、2C9代谢，利福平可通过诱导CYP3A4和CYP2C9酶活性促进氯沙坦及其活性代谢物的消除，使其降压效果显著下降[8]。其他ARB如厄贝沙坦主要经葡萄糖醛酸化、CYP2C9代谢，奥美沙坦酯、缬沙坦、替米沙坦、坎地沙坦酯等均不通过CYP450酶系代谢，利福平对其可能无明显影响，也未见相关报道。

利尿剂如氢氯噻嗪、呋塞米和布美他尼以原型从肾脏排泄为主，仅吲达帕胺主要经CYP3A4、2C19代谢[9]，故利福平与利尿剂的相互作用可能仅存在于利福平/吲达帕胺。

b受体阻滞剂如美托洛尔主要经CYP2D6，小部分经CYP3A4代谢；比索洛尔50%经CYP2D6、3A4代谢（50%原形经肾脏排泄）；阿替洛尔不经CYP代谢（约90%以原形经肾脏排泄，约10%为P-gp底物）；普萘洛尔主要经CYP1A2、2D6代谢，次要经CYP2C19、3A4代谢。Bennett等[10]发现利福平可使美托洛尔平均药时曲线下的面积（AUC）下降33%，利福平停用15d后，美托洛尔的药动学水平恢复正常。Herman等[11]在6名健康男性受试者中发现，利福平可显著降低普萘洛爾血药浓度。除此之外，利福平也会使阿替洛尔和比索洛尔的AUC下降。研究提示，虽然利福平会影响大部分b受体阻滞剂的体内暴露量和药效，但此类相互作用一般无明显的临床意义。

钙通道阻滞剂（calcium channel blocker，CCB）药物（如：硝苯地平、氨氯地平、尼卡地平、马尼地平、巴尼地平和维拉帕米等）主要通过CYP3A4代谢，利福平可通过诱导CYP3A4的活性而增加CCB类药物代谢，降低降压疗效。Agrawal等[12]发现高血压合并结核的治疗中，16名服用氨氯地平的患者开始利福平抗结核治疗后，氨氯地平的血药浓度下降52%～100%（平均81.7%），需增加降压药剂量或停用利福平才能维持血压稳定。Ndanusa等[13]在健康人群发现利福平可导致硝苯地平AUC从574.4 mg/（h·L）下降至205.25 mg/（h·L），平均消除半衰期从2.62 h降至1.03 h。Holtbecker等[14]发现服用硝苯地平的患者在給予利福平7 d以后，其口服生物利用度从41.2%下降至5.3%。硝苯地平控释片说明书已明确提出与利福平联用后，该药达不到有效的血药浓度，因此禁止与利福平联用。

综上所述，患者血压控制不佳的主要原因可能是利福喷丁与CCB类降压药的相互作用，即利福喷丁诱导氨氯地平、硝苯地平代谢，药效降低，导致血压偏高。

4 治疗矛盾与建议

该患者经过经验性抗结核治疗，2个月四联强化，病灶吸收明显，原则上应进行利福喷丁+异烟肼二联巩固治疗。但是目前降血压治疗和利福喷丁存在治疗矛盾，因相互作用而导致血压控制不佳。多学科诊疗团队（MDT）讨论：药师评估药物相互作用，主要为利福喷丁与CCB的相互作用导致，维持血压稳定可能需要更换药物治疗方案；心内科医生考虑患者目前降压方案为b受体阻滞剂+ARB+利尿剂+CCB四联用药，降压方案的更换余地很小；呼吸科医生考虑患者虽未确诊结核，但诊断性抗结核治疗有效，临床考虑肺结核诊断，仍需继续抗结核治疗，选用其他二线药物替代利福喷丁。氟喹诺酮类药物体外抗结核分枝杆菌活性较强，在一线药物耐药和/或不耐受的情况下，可作为二线抗结核药物。根据《抗结核药物超说明书用药专家共识》，对于初治和复治敏感结核病，在一线抗结核药物不能组成有效治疗方案时，可考虑使用左氧氟沙星[15]。综合评估权衡后，停用利福喷丁，换用左氧氟沙星片0.5 g qd po。目前属于抗结核维持治疗期，故患者维持方案为：左氧氟沙星0.5 g qd po + 异烟肼片0.3 g qd po。门诊继续随访呼吸道症状及影像学等。由于利福喷丁停药后其酶诱导作用会持续2周左右[16]，药师嘱咐患者，继续现在的降血压治疗方案，密切监测血压。待2～3周后心内科随访调整降血压方案。

5 随访

患者继续左氧氟沙星+异烟肼联合抗结核治疗2.5月，期间随访无发热及其他呼吸道症状，胸部CT提示病灶继续吸收。且血压逐渐下降，根据血压情况逐渐调整降压方案，目前降压药已减少至2种（盐酸阿罗洛尔片5 mg bid po + 苯磺酸氨氯地平片5 mg qd po），血压控制稳定在120/70 mmHg左右。

6 体会

药物相互作用是临床常见的导致药物治疗矛盾的原因，如利福平、利福喷丁是CYP3A4强诱导剂，与很多通过该酶代谢的药物可以产生明显的药物相互作用，从而影响药效。及时发现因药物相互作用导致的药效变化是前提，而如何处理药物相互作用，解决治疗矛盾则需要综合评估、权衡利弊，找到最佳的解决途径。临床药师通过运用药动学知识，发现并处理药物相互作用导致的治疗矛盾是参与临床治疗不可或缺的能力。

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