抗结核治疗常见药源性疾病的预防与处理

陈春燕

摘 要 结核病为全球性流行病，其治疗过程比较漫长，易发生药源性疾病，导致治疗方案改变或需延长治疗时间，严重的甚至可导致患者死亡，是抗结核治疗必须面对的挑战。本文介绍抗结核治疗的常见药源性疾病及其预防措施和处理方法，为抗结核药物的临床安全、合理用药提供参考。

关键词 抗结核药物 药源性疾病 药物性肝损害

中图分类号：R978.3； R969.3 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）21-0019-05

Prevention and management of common drug-induced diseases in the treatment of antituberculosis

CHEN Chunyan

（Department of Pharmacy， Shanghai Public Health Clinical Center， Shanghai 201508， China）

ABSTRACT Tuberculosis is a global pandemic， its treatment process is relatively long and drug-induced diseases are more likely to occur in the treatment process， which may lead to the change or continuation of treatment regimens， or even the death of patients in severe cases. This severely limits the application of antituberculosis drugs and brings great challenges to the treatment of tuberculosis. This paper summarizes the common drug-induced diseases caused by antituberculosis drugs， and discusses their preventive measures and treatment methods， in order to provide relevant scientific basis for the clinical safety and the rational use of antituberculosis drugs.

KEy wORDS antituberculosis drugs； drug-induced diseases； drug-induced liver injury

结核病是全球性流行病，约35%的结核病患者集中在东南亚地区。根据WHO《2020年全球结核病报告》[1]，2019年全球约有996万新发结核病患者，死于结核病的患者数约为141万人。新发结核病患者主要分布在发展中国家，包括中国。中国新发肺结核患者数为83.3万人，发病率达130/10万。由此可见，有效治疗结核病，控制结核病扩散，已成为全球亟待解决的重大公共卫生问题。而随着抗结核药物品种及其临床应用的不断增加，其治疗导致的药源性疾病发生率也逐年升高，尤以药物性肝损害最為常见，且多见于一线抗结核药物治疗。患者在接受抗结核治疗过程中，一旦发生黄疸型肝炎，暴发性肝衰竭和死亡的风险很高。因此，必须重视抗结核治疗的药源性疾病问题，有效预防并及早处理极为重要。

1 抗结核药物及其治疗方案

抗结核药物可分为两大类，一类对结核杆菌有杀灭作用，代表性药物包括利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、链霉素、左氧氟沙星、阿米卡星、环丙沙星等；另一类则仅对结核杆菌有抑制作用，如乙胺丁醇、对氨基水杨酸等。近年还出现了一些新型抗结核药物，主要有利奈唑胺、贝达喹啉、德拉马尼、普托马尼等[2]。根据相关临床指南，对于结核病患者，一般采用3 ～ 4种抗结核药物联用并持续治疗6 ～ 8个月的治疗方案。

2 抗结核药物治疗的常见药源性疾病

药源性疾病的定义为：由于使用药物而引起人体功能异常或组织结构损害并出现系列临床症状的疾病，是药物不良反应在一定条件下产生的后果。

2.1 药物性肝损害

近年来，药物性肝损害的发生率逐年升高。据统计，有约1 000种药物可致肝损害，而抗结核药物由于主要经由肝脏代谢，故大多数都有一定的肝损害作用，且肝损害患者的临床症状多样，主要表现有肝酶水平升高、急性肝损伤、慢性活动性肝炎等[3]。抗结核药物所致肝损害多发生于开始治疗后的2个月内，其发生率在发展中国家较高，从8%到39%不等；在发达国家则较低，为3% ～ 4%[3]。

容易导致肝损害的抗结核药物主要有异烟肼、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸和利福霉素类药物等[4-5]。在一线抗结核药物中，吡嗪酰胺治疗的肝损害发生率最高，其次为异烟肼和利福平[6]。此外，有研究显示，在联用异烟肼和利福平时，肝损害的发生率明显更高，较单用异烟肼时高2 ～ 4倍；若再联用吡嗪酰胺，则肝损害的发生率较联用异烟肼和利福平时还要高3倍[7]。抗结核药物所致肝损害的发病机制主要包括患者的药物代谢异常（如异烟肼慢乙酰化代谢）、线粒体和免疫功能受损以及遗传因素等。已有研究表明，异烟肼的毒性代谢物可能与其肝损害作用有关[4， 8]。自由基的产生和脂质过氧化也与异烟肼、利福平的细胞毒性有关[9]。吡嗪酰胺的肝损害作用可归因于其代谢物5-羟基吡嗪酸的肝毒性[10]。

目前认为，女性、高龄、营养状况不良、既往肝病史、既往饮酒史、心血管疾病和艾滋病毒感染都是抗结核药物所致肝损害发生的高危因素[4， 11]。其中，心血管疾病也被列为抗结核药物所致肝损害高危因素，这可能是因为心血管疾病易使肝脏处于缺血、缺氧状态，从而导致药物的代谢和排泄减缓，肝毒性蓄积加剧[12]。另有研究发现，在异烟肼以超出其药品说明书规范的剂量使用时，患者的肝损伤发生率明显升高[13]。因此，为提高抗结核治疗的安全性和合理性，抗结核药物的使用应以药品说明书为第一参考；对耐药结核病患者，则建议医师参考耐药结核病治疗相关临床指南[14]来制定适宜的抗结核治疗方案。

对于在抗结核治疗时是否需予保肝治疗，研究结果并不一致。一方面，有研究发现，抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸能通过细胞内硫氧化物防御机制来保护结核病患者免受异烟肼和利福平治疗所引起的氧化损害[15]；其他抗氧化剂，包括水飞蓟素[16-18]、大蒜[19]和左旋肉碱[20]等，亦都具有预防抗结核药物肝毒性的作用，可用于抗结核治疗时的保肝治疗[21]。另一方面，也有研究显示，使用抗氧化剂水飞蓟宾预防抗结核治疗所致肝损害并无明显效果[22]；甚至有研究指出，一些保肝药物不仅没有保肝效果，且还存在肝损害作用[23]。此外，一项对194例分别使用5种保肝药物治疗的儿童结核病肝损害患者数据的回顾性分析发现，在开始抗结核治疗的同时即使用保肝药物与在出现肝损害后再使用保肝药物治疗的患者肝酶学指标水平间的差异无统计学意义[24]。可以说，至今还没有接受抗结核治疗患者应使用保肝药物的循证医学证据。

尽管如此，目前国内大多数医师仍倾向于进行预防性保肝治疗，具体所用药物包括还原型谷胱甘肽、甘草酸、水飞蓟素、双环醇、硫普罗宁和葡醛内酯等。对于肝损害发生风险高的结核病患者，建议使用口服保肝药物进行预防性保肝治疗。如患者吞咽困难或不能耐受口服保肝药物的胃肠道反应，可考虑改用注射用抗炎保肝药物。结核病患者应尽量不使用降酶药物，以免掩盖肝损害表现，同时尽可能少用或慎用肝毒性大的抗结核药物，但此建议不适用于肝损害发生风险低的患者[25]。对于丙氨酸转氨酶水平在正常范围上限3倍内的结核病患者，可同时给予抗结核和保肝治疗，同时密切监测肝功能。如患者肝损害情况加剧，须迅即停用相关抗结核药物。黄疸患者也须停药，并接受保肝退黄治疗。伴发变态反应如关节炎、皮疹等的患者亦应停药。对于这些患者，待他们肝功能恢复正常后，可考虑更换掉可能引起肝损害的药物，然后继续进行抗结核治疗。

2.2 泌尿系统药源性疾病

抗结核治疗的泌尿系统药源性疾病包括继发性高尿酸血症、肾损害、慢性肾功能不全、肾性贫血和低钠血症等。李卉等[26]回顾性收集并分析了广西某医院2012—2018年上报的125例抗结核药物不良反应报告，结果发现泌尿系统损害是抗结核治疗的主要药源性疾病，主要临床表现为高尿酸血症，占比达45.60%。引起泌尿系统损害的抗结核药物有利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素等，其中吡嗪酰胺与高尿酸血症的关联最为密切[27]，发生机制主要为其代谢物吡嗪酸可抑制肾小管对尿酸的排泄，导致尿酸水平升高，但进而发生痛风的患者数很少（不包括有痛风史患者）。因此，在使用吡嗪酰胺治疗时，应加强对患者肾功能的监测，有痛风史者慎用吡嗪酰胺。吡嗪酰胺治疗患者应保持饮食清淡和新鲜，增加饮水量，同时每1 ～ 2周接受1次血尿酸水平检测，并可考虑预防性使用碳酸氢钠、非布司他或别嘌呤醇以降低血尿酸水平。

2.3 眼科系统药源性疾病

抗结核治疗的药源性眼表损害进程较为缓慢，临床表现主要有视力下降、视物模糊和眼睛胀痛等，属于可逆性反应，停药后多可消退。抗结核药物治疗引起干眼症的机制尚不清楚，无论是因为药物的细胞毒性、外周神经毒性，还是与免疫细胞被激活有关，均需得到进一步的明确[28]。

可造成眼表损害的抗结核药物主要有乙胺丁醇和利奈唑胺等，以乙胺丁醇的报告数居多。一项回顾性分析发现，在1 000例使用乙胺丁醇治療的结核病患者中，有23例患者的眼表功能受到不同程度的损害，发生率为2.3%[29]。关于乙胺丁醇的用药剂量，临床上主要依据患者的体重来确定，目前建议是14.5 ～ 21.4 mg/（kg·d），传染病专家则认为15 mg/（kg·d）为最佳剂量：将乙胺丁醇的用药剂量控制在15 mg/（kg·d），不仅能达到最佳的治疗效果，且还可确保治疗的安全性[30]。Chen等[31]的研究发现，乙胺丁醇治疗引起的眼表损害好发于高龄、患有高血压或肾病的结核病患者，但乙胺丁醇平均用药剂量的增加（≥1 200 mg/d组与800 ～ 1 199和<800 mg/d组相比）并不会增加患者视神经病变的发生率。不过，预后不良患者的乙胺丁醇用药剂量较预后良好的患者高。

对于长期使用抗结核药物治疗的患者，应注意检查其视力，防止发生视力损害，必要时可在用药治疗前即进行基本的眼科检查，之后每个月定期复查。轻度的眼表不良反应（如干眼症）可通过使用玻璃酸钠滴眼液予以缓解；发生周围神经炎时需采取相应措施，如使用维生素B6和进行神经营养治疗。需注意的是，癫痫或精神病患者应避免使用异烟肼[32]。对于中重度眼表不良反应，除需保持警惕外，一旦确诊，应即停药，并给予相应治疗。

2.4 血液系统药源性疾病

抗结核治疗的药源性血液系统损害主要包括白细胞和血小板计数减少，以及贫血和溶血等。研究发现，在抗结核药物中，利福平、吡嗪酰胺、利奈唑胺和乙胺丁醇治疗可引起血小板计数减少[33-36]；异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺治疗可引起白细胞计数减少[37]；利福平治疗可导致溶血性贫血[38]。有研究提示，骨髓抑制可能是导致利奈唑胺治疗患者发生血液系统不良反应的原因[39]。这些血液系统损害均较少见，症状也较轻，但白细胞计数减少的发生率较高，尤其是利福平治疗引起的白细胞计数减少较为常见[40-41]。

在抗结核治疗期间，应加强对患者的血常规监测。其中，对于血小板计数偏低患者，应在治疗初期每3 d进行1次血常规检查，治疗2周后再改为每周进行1次血常规检查。一旦发现患者出现血小板计数重度减少等异常情况，应首先进行骨髓穿刺检查以排除其他血液系统疾病和了解骨髓造血功能，同时及时停用可能与血小板计数重度减少有关的药物，并使用地榆升白片治疗。如患者血小板计数重度减少且有出血风险，应改用重组人血小板生成素注射液或输注同型血小板治疗[42]。

2.5 消化系统药源性疾病

胃肠道反应也是抗结核治疗的常见药源性疾病之一，多表现为恶心、呕吐和胃肠道不适，常见于利福平、吡嗪酰胺治疗患者[5， 43]。对于抗结核治疗引起的胃肠道不良反应，可通过调整用药时间来减轻不良反应的程度，如饭后用药，以减少药物对胃肠道的刺激；至于较严重的胃肠道反应，可能需要使用制酸剂、止吐药物治疗。

2.6 其他药源性疾病

有1例艾滋病毒阳性的女性患者在接受异烟肼联合抗艾滋病毒药物治疗后发生了亚急性皮肤红斑狼疮，停用异烟肼3个月后症状完全消失[44]。另外，利福平有一定的致畸性，孕早期孕妇禁用，孕6个月后孕妇慎用。

3 结语

应提高抗结核药物临床应用水平，注意抗结核治疗引起的药源性疾病。在结核病治疗过程中，医师应告知患者抗结核治疗可能发生的各种不良反应，鼓励其积极应对不良反应，以提高治疗依从性。同时，密切监测患者的相关情况。对于肝损害发生风险高的患者，可预防性加用保肝药物，以避免因不良反应而中断治疗，保证抗结核治疗的效果。

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