伊伐布雷定联合美托洛尔治疗CHF及对SCysC、Tei指数的影响

2021-11-18刘金林赵世林肖竹青刘素

分子诊断与治疗杂志 2021年10期

刘金林赵世林肖竹青刘素

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是心脏结构或功能异常导致心室充盈和射血能力受损，引发心肌功能损害、心室结构改变的临床综合征。CHF 病死率高，预后不良。临床上治疗该病多采用强心类药物，其中，β⁃受体阻滞剂疗效显著［1］。但临床使用β⁃阻滞剂药物常受到一定限制，很多患者服用剂量不足，导致心衰反复发作［2］。伊伐布雷定可控制窦性心律时心率，因其无负性肌力、负性传导作用，不良反应少，降低心率作用显著，故在心血管疾病中逐渐被应用［3］。近年来，关于伊伐布雷定对心脏正性作用的研究多局限于其对心率和心功能的影响，较少关注其对心室重构的影响。相关研究多认为伊伐布雷定可改善CHF 患者的心功能和预后，但单个研究样本量较小、治疗疗程和随访时间不统一，报道结果也不完全一致［4］。本研究观察伊伐布雷定与美托洛尔联合治疗CHF 的疗效以及对血清CysC、Tei 指数的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年6月至2019年6月北京市大兴区中西医结合医院136 例CHF 患者。纳入标准：符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》［5］中CHF的诊断标准，存在心衰症状和/或体征，近30 d 病情稳定；超声检查心功能不全，经标准化抗心力衰竭治疗后心率（Heart Rate，HR）仍不能控制在75次/min 以下，左室射血分数（Left ventricular ejec⁃tion fraction，LVEF）≤40%且纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级［6］；年龄18～75 周岁；临床应用ACEI/ARB、利尿剂等药物，近30 d 内未调整用药剂量；知情同意。排除标准：近3 个月内服用伊伐布雷定或对该药物过敏；合并心肌炎、心脏瓣膜病等器质性心脏病；伴有严重器质性系统障碍疾病；在试验开始前60 d 内，有心肌梗死病史，试验开始前30 d 内，有短暂性脑缺血或脑卒中病史；依从性差。利用随机数字法分为观察组和对照组各68 例。本研究经院伦理委员会批准。两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料比较［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general data between the two groups［n（%），（±s）］

项目性别男女χ2/t 值0.293 P 值0.719合并疾病1.289 0.164 1.480 2.297 1.360 0.117 0822 0.867 0297 0.159 0.331 0.732心功能分级0.717 0.473药物年龄（岁）心率（次/分）高血压糖尿病冠心病血脂异常Ⅱ级Ⅲ级Ⅳ级β 受体阻滞剂ACEI/ARB利尿剂地高辛他汀类吸烟史饮酒史观察组（n=68）43（63.24）25（36.76）62.15±7.84 79.32±9.41 25（36.76）14（20.59）53（77.94）31（45.59）37（54.41）27（39.71）4（5.88）45（66.18）55（80.88）56（82.35）15（22.06）35（51.47）48（70.59）45（66.18）对照组（n=68）46（67.65）22（32.35）63.72±6.11 79.94±7.13 32（47.06）7（10.29）47（69.12）33（48.53）41（60.29）24（35.29）3（4.42）44（64.71）58（85.29）59（86.76）17（25.00）32（47.06）50（73.53）52（76.47）0.033 0.471 0.507 0.163 0.265 0.146 1.762 0.857 0.648 0.636 0.840 0.732 0.849 0.255

1.2 治疗方法

两组均行常规的CHF 治疗，包括他汀类、ACEI/ARB、洋地黄、醛固酮受体拮抗剂等药物治疗，高血压患者实施降压。在此基础上，对照组患者口服美托洛尔缓释片（AstraZeneca AB，国药准字J20150045）治疗，初始剂量23.75 mg/次，1 次/d；1 周内增加剂量至47.5 mg/次，1 次/d，最大剂量≤190 mg/次，1 次/d。观察组在此基础上加用伊伐布雷定（法国Les Laboratoires Servier，批准文号H20150273）治疗，口服，初始剂量5 mg/次，2 次/d，之后依据病情可增加至7.5 mg/次，2 次/d。两组均行12 周治疗。

1.3 观察指标及评价、检测方法

1.3.1 临床疗效

治疗12 周后，疗效评价以NYHA 心功能分级及临床症状改善程度为标准［6］。显效：NYHA 分级改善≥2 级；有效：NYHA 分级改善1 级，临床症状与体征部分改善；无效：NYHA 分级无变化。总有效=显效+有效。

1.3.2 6 min 步行距离试验（6 min Minutes Walk Test，6MWT）［7］

比较两组治疗前后6MWT。6MWT：6 min 患者在20 m 直线水平空间内往返行走的最大距离。

1.3.3 生活质量综合评定量表⁃74（Generic Quali⁃ty of Life Inventory⁃74，GQOLI⁃74）量表评分［8］

进行生活质量评定，GQOLI⁃74 量表共74 个条目，包括4 个方面（躯体、心理、社会功能和物质生活状态），总分100 分，得分与生活质量正相关。

1.3.4 Tei 指数、左室收缩末期内径（Left ventricu⁃lar end⁃systolic dimension，LVESD）、左心室舒张末内径（Left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）以及LVEF 水平。

采用IE33 多功能心脏彩色超声多普勒检测仪（荷兰Philips 公司），2.5～3.5 MHz 心脏探头，置于患者胸部心尖处连续测量三个心动周期，并求LVESD、LVEDD 及LVEF 的平均值。于心尖四腔切面检测获取等容收缩与舒张时间，于心尖五腔切面检测获取左心室射血时间，Tei 指数=左心室等容收缩与舒张时间之和/左心室射血时间。

1.3.5 血清胱抑素C（Cystatin C，CysC）、N 末端B型钠尿肽（N⁃terminal pro⁃B⁃type natriuretic peptide，NT⁃proBNP）水平

采集患者入院后第二d 清晨空腹静脉血5.0 mL。采用德国西门子全自动特定蛋白分析仪与其配套试剂盒以免疫比浊法测定血清CysC 水平；采用罗氏E170 电化学发光仪及配套试剂监测NT⁃proBNP 水平。试剂盒购均购自北京利德曼生化股份公司，严格按照试剂盒说明操作。

1.4 统计学方法

以SPSS 17.0 统计学软件进行数据分析。计数资料以n（%）表示，行χ2检验；计量数据以（±s）表示，行t检验。以Pearson 相关性分析进行简单线性相关分析。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较

治疗后，观察组总有效率高于对照组，GQOLI⁃74评分、6MWT 值均大于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组临床疗效及GQOLI⁃74 评分、6MWT 值比较［n（%），±s］Table 2 Comparison of clinical efficacy，GQOLI⁃74 score and 6MWT value between 2 groups［n（%），±s］

注：与治疗前比较，aP<0.05。

组别观察组对照组χ2/t 值P 值n 68 68显效44（64.71）35（51.47）有效20（29.41）15（22.06）无效4（5.88）18（26.47）总有效率64（94.12）50（73.53）10.550 0.001 GQOLI⁃74 评分治疗前54.61±7.48 54.92±6.89 2.367 0.662治疗12 周73.97±5.61a 65.10±4.72a 23.922 0.014 6MWT/m治疗前355.66±33.67 361.26±37.21 0.889 0.382治疗12 周611.48±47.29a 537.26±48.31a 26.753＜0.001

2.2 心脏彩色超声检查各观测指标变化比较

治疗后，两组Tei 指数及LVESD、LVEDD 值降低，LVEF 值升高，观察组Tei 指数及LVESD、LVEDD 值均低于对照组，LVEF 值均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组心脏彩色超声检查各指标变化比较（±s）Table 3 Comparison of the changes of each index of B⁃ultrasound before and after treatment between the two groups（±s）

注：与治疗前比较，aP<0.05。

组别观察组对照组t 值P 值n 68 68 Tei 指数治疗前0.82±0.92 0.79±0.11 0.247 0.801治疗12 周0.42±0.12a 0.53±0.07a 4.622<0.001 LVESD/mm治疗前58.44±4.35 58.84±4.59 0.867 0.862治疗12 周44.16±2.52a 49.88±2.72a 19.788<0.001 LVEDD(mm)治疗前64.10±8.28 64.19±8.14 0.534 0.59治疗12 周48.94±5.84a 53.03±6.41a 0.748 0.462 LVEF（%）治疗前36.59±3.47 36.48±3.77 0.422 0.683治疗12 周51.98±4.01a 44.67±3.21a 4.601<0.001

2.3 血清CysC、NT⁃proBNP 水平比较

治疗后，两组血清CysC、NT⁃proBNP 较治疗前降低，观察组血清CysC、NT⁃proBNP 均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 两组血清CysC、Gal⁃3、NT⁃proBNP 水平比较［（±s）］Table 4 Comparison of serum CysC，Gal⁃3 and NT proBNP levels between the two groups before and after treatment［（±s）］

注：与治疗前比较，aP<0.05。

组别观察组对照组t 值P 值n 治疗12 周911.84±262.60a 1205.43±373.88a 10.778 0.001 68 68 CysC（mg/L）治疗前1.54±0.20 1.52±0.31 1.479 0.141治疗12 周0.82±0.14a 1.22±0.17a 21.304 0.001 NT⁃proBNP（pg/L）治疗前1623.92±474.82 1641.89±586.96 1.742 0.082

2.4 Tei 指数和血清CysC 与心脏彩色超声各指标及NT⁃proBNP 相关性分析

Tei 指数与LVESD、LVEDD 及NT⁃proBNP 呈正相关（r1=0.812，r2=0.597，r3=0.241，P<0.001），与LVEF 呈负相关（r4=-0.933，P<0.001）。血清CysC与LVESD、LVEDD 及NT⁃proBNP 呈正相关（r5=0.729，r6=0.240，r7=0.073，P<0.05），与LVEF 呈负相关（r8=0.812，P<0.001）。

3 讨论

心室结构重塑与CHF 发生关系密切，而机体免疫功能损伤、神经内分泌系统紊乱是导致心室重构的重要因素［9］。本研究治疗后观察组总有效率高于对照组，GQOLI⁃74 评分、6MWT 大于对照组，说明观察组方案治疗CHF 可有效提高患者心功能，改善其生活质量，增强其运动能力。β1 受体阻滞剂美托洛尔可缓解儿茶酚胺对心肌的毒性，降低交感神经活性，提高β 受体的激动作用，增强心肌收缩反应、舒张功能，但部分患者存在不耐受或禁忌症［10］。伊伐布雷定可有效降低心率，延长心室舒张时间，降低心肌耗氧量，改善心室充盈，减小缺血性心肌顿抑及抑制心肌重塑作用，改善心功能。伊伐布雷定可提高冠脉灌注，降低心肌氧耗，提高一氧化氮生物利用度，延缓或逆转心肌凋亡，抑制心室重构，且副作用少［11］。周海涛等［12］证明，伊伐布雷定联合美托洛尔治疗重度CHF 较单纯美托洛尔疗效更好。

治疗后观察组Tei 指数及LVESD、LVEDD 值均低于对照组，LVEF 值均高于对照组，说明观察组方案治疗CHF 可显著降低左室Tei 指数，增强心室功能。Tei 指数可准确反映心室及心脏整体功能。Bryan 等［13］以伊伐布雷定治疗CHF 患者，结果表明，患者心功能及运动能力明显增强。本研究治疗后，观察组血清CysC、NT⁃proBNP 均低于对照组，说明观察组方案治疗CHF 可显著改善心衰定量标志物水平。CysC 可经抑制内源性半胱氨酸蛋白酶活性保护弹力纤维，促进胶原纤维降解，影响心室和血管壁重塑。CysC 可降低心肌顺应性，导致心功能不全，间接反映心力衰竭严重程度。伊伐布雷定能够降低CHF 患者血清CysC 水平，抑制CysC 对胶原纤维结构、弹力纤维结构的降解和破坏作用，减缓基质代谢，减少心室扩大，从而延缓心功能衰竭进展。NT⁃proBNP是产生于心肌细胞的多肽类物质，其水平与心力衰竭程度正相关，可预测心肌功能改变。NT⁃proBNP血清值水平降低则可能是由于伊伐布雷定抑制心肌细胞分泌前脑钠肽原，进而改善了心肌缺血状态，抑制心肌重塑。Tondi 等［14］将伊伐布雷定应用于CHF 患者，结果表明患者心率、NT⁃proBNP显著改善。钱海燕等［15］证明，伊伐布雷定可有效改善CHF 患者LVEF、心率、6 min 步行距离及血浆NT⁃proBNP 水平。本研究中Tei 指数和血清CysC 与LVESD、LVEDD、LVEF 及NT⁃proBNP 呈正相关，与LVEF 呈负相关，提示伊伐布雷定可能经控制心肌重塑进而有效改善心肌细胞功能，提高疗效。

综上所述，伊伐布雷定联合美托洛尔治疗CHF 患者能够降低患者血清CysC、NT⁃proBNP 水平，控制心肌重塑，有效改善心肌细胞功能，其疗效明显，值得临床推广应用。