乳腺良恶结节超声与剪切波弹性成像参数的临床价值

孔岩　闫明寰　丁远　郭丽娟　苏蔚

[关键词] 乳腺结节;剪切波弹性成像;乳腺癌;分子亚型;三阴性乳腺癌;Ki-67

[中图分类号] R445.1          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）23-0111-05

Clinical value of shear wave ultrasound elastography indexes of benign and malignant breast nodules

KONG Yan   YAN Minghuan   DING Yuan   GUO Lijuan   SU Wei

The First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University， Xinxiang   453000，China

[Abstract] Objective To rank the diagnostic performance of various indexes of shear wave elastography， and to explore the relationship between them and the molecular classification of malignant nodules. Methods A total of 200 patients with breast nodules （100 benign and 100 malignant） treated in our hospital and underwent ultrasound examination and surgical treatment from December 2016 to June 2020 were selected. Two-dimensional ultrasound， shear wave elastography and nodule pathology were collected and analyzed. Results There were significant differences in age， maximum diameter of nodules and SWE indexes （Emax， Emin， Emean， Eratio， Esd） between the benign group and the malignant group（P<0.05）.The AUC of Emax=0.998， AUC of Emean=0.990， Eratio AUC=0.994.The Luminal A-like type had the smallest diameter and Emax， while the Her-2 positive （HR-positive） type had the largest diameter and Emax， with statistically significant differences（P=0.020， 0.047）. The Her-2 positive （HR-positive） type had the largest Eratio， which was larger those of all the non-Her-2 positive， with statistically significant differences（P=0.036， 0.012， 0.035）. Conclusion Shear wave elastography indexes have good accuracy in identifying benign and malignant breast nodules. They have a certain correlation with the molecular subtypes of breast cancer， which can provide preliminary references for the prognosis of breast cancer.

[Key words] Breast nodules; Shear wave elastography; Breast cancer; Molecular subtypes; Triple-negative breast cancer; Ki-67

乳腺結节是乳房的常见疾病，其成因不明，可能与女性内分泌水平、遗传、基因突变和环境因素等相关[1-2]。虽然乳腺结节多为良性病变，但随着发病率的逐年增高和患者年轻化，乳腺结节的出现也逐步引起广大注重健康女性的高度关注[3]。因此为满足广大女性的需求，筛选出一种快速简便鉴别乳腺结节性质的检查手段就显得尤为必要。剪切波弹性成像（Shear wave elastography，SWE）是基于对病灶组织和周围正常组织的硬度评价，通过对相关参数进行运算分析从而为鉴别结节性质提供参考的一种超声检查技术。近年来的研究表明SWE可以有效提高乳腺结节的超声诊断准确率、降低手术（或穿刺）活检率，因而成为乳腺疾病诊断方面的超声医学成像研究热点[4-5]。为进一步对SWE各项指标的诊断效能优选排序，并探究其是否与恶性结节分子分型存在内在联系，本研究对我院就诊的200例乳腺结节患者的超声和临床资料进行了整理分析，已期为乳腺癌的预后提供一些初步的参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究以2016年12月至2020年6月于新乡医学院第一附属医院以乳腺结节症状于普外科就诊，同时行超声检查和手术（或穿刺）治疗的200例患者为研究对象，其中100例为良性结节，100例为恶性结节，所有患者均为单侧乳腺单发结节，且术前未接受任何治疗。通过对其临床资料的回顾性分析探究SWE与各型结节的关系。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有入选研究对象均知情同意，并签署知情同意书。

纳入标准：①患者年龄25～85岁;②术前患者已行常规超声检查和剪切波弹性成像检查;③结节直径<5 cm;④术后所取组织均进行病理检查;⑤病理检查结果为恶性者至少进行雌激素受体（Estrogen receptor，ER）、孕激素受体（Progesterone receptor，PR）、人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor-2，Her-2）和Ki-67四项免疫组织化学检测[6]。

排除标准：①结节直径>5 cm者;②单侧乳腺多发结节者;③术前接受过任何形式乳腺结节治疗者;④超声、剪切波弹性成像检查同手术（或穿刺）间隔超过1个月者;⑤无病理结果或免疫组化结果不全者[7]。

1.2 超声和剪切波弹性成像检查

嘱患者仰卧位，充分暴露双侧乳房、腋窝，先用法国声科公司Aix-plorer型SWE超声诊断仪进行检查，探头频率4～15 mHz，观察记录二维声像的参数，然后切换至SWE模式，调整量程至0～180 kpa，将探头轻贴于皮肤上不施压，调整取样框使其尽可能覆盖全部病灶和临近的弹性显示硬度较高的区域，嘱患者屏气，静置3 s左右，待图像稳定后定帧存储，并采用仪器自带的Q-Box Ratio分析软件测量记录杨氏模量最大值（Emax）、杨氏模量最小值（Emin）、杨氏模量平均值（Emean）及标准差（Esd）。随后再将直径2 mm的区域的圆形图标各项先后置于病灶最硬处及周围正常的脂肪组织处，计算弹性比值（Eratio）。同一患者的各项指标重复测量3次，取平均值，以保证结果的准确性。

1.3 病理和免疫组化

①手术（或穿刺）所取标本经常规石蜡包埋、切片（厚度4 μm）、HE染色，在光学显微镜下观察，并根据2019年WHO乳腺肿瘤分级标准进行病理学定性[8]。②雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）以≥10%的肿瘤细胞胞核染色为棕色为阳性（封三图5A、B）;③人表皮生长因子受体2（Her-2）以有完整的腫瘤细胞胞膜出现着色为“+”;以>10%的细胞胞膜呈中度且完整的着色为“++”;以>30%的细胞胞膜呈强且完整的着色为“+++”。Her-2“-”或“+”者可直接判定为阴性，“+++”者直接判定为阳性（封三图5C），“++”者经荧光原位杂交检验Her-2基因有无扩增，有扩增者为阳性，无扩增者为阴性[9]。④Ki-67以细胞核内着色棕色颗粒为阳性细胞，阳性细胞>14%为高表达（封三图5D），<14%为低表达。

1.4 分子分型标准

根据中国临床肿瘤学会2019年《乳腺癌诊疗指南》和免疫组化结果将恶性患者分为Luminal A-like、Luminal B-like（Her-2阴性）、Her-2阳性（HR阳性）、Her-2阳性（HR阴性）、Basal-like五型[10]。见表1。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件对所收集的数据统计分析，计量资料以（x±s）表示，行t检验或方差分析;计数资料以[n（%）]表示，行χ2检验或Fisher确切概率检验，以α=0.05为检验水准。用ROC曲线确定各指标的诊断临界值和诊断效能。

2 结果

2.1 两组患者年龄、结节直径和SWE参数比较

100例良性结节患者中包括纤维腺瘤38例、导管内乳头状瘤34例、增生结节15例、炎症13例;100例恶性结节患者的分型标准见表1。两组患者的年龄、结节最大直径和SWE参数比较，差异均有统计学意义（P<0.01），恶性结节组的各项参数均显著高于良性结节组（P<0.01）。见表2。经文献查阅，现选取Emax、Emean、Eratio三个参数绘制ROC曲线，进行诊断价值评估。

2.2 Emax、Emean和Eratio诊断效能评价

100例患者的Emax、Emean、Eratio与乳腺结节良恶性关系的ROC曲线见封三图6，Emax的曲线下面积=0.989，标准误=0.005（P<0.001，95%CI：0.980～0.999），Cutoff=69.10，敏感度=98.0%，特异度=98.0%，约登指数=0.960;Emean的曲线下面积=0.967，标准误=0.012（P<0.001，95%CI：0.944～0.990），Cutoff值=27.75，敏感度=88.0%，特异度=96.0%，约登指数=0.840;Eratio的曲线下面积=0.968，标准误=0.011（P<0.001，95%CI：0.945～0.990），Cutoff值=2.55，敏感度=90.0%，特异度=99.0%，约登指数=0.890。以Emax的曲线下面积最大，提示其预测效果最好。见表3。

2.3 各型恶性结节相关参数比较

100例恶性结节分组情况见表4。方差分析结果显示，各分子亚型患者的结节最大直径、Emax、Eratio比较，差异有统计学意义（P<0.05），但年龄、Emean比较，差异无统计学意义（P>0.05）。随后对各组结果进行两两比较发现，各分子亚型中Luminal A-like 型的直径和Emax最小，Her-2 阳性（HR阳性）型直径和Emax最大，两者差异有统计学意义（P<0.001，0.043）;各分子亚型中Luminal A-like 型的Emean最小，Her-2 阳性（HR阳性）型Emean最大，但各组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）;各分子亚型中Her-2 阳性（HR阳性）型Eratio最大，非Her-2阳性组（Luminal A-like 型、Luminal B-like 型、Basal-like型）的Eratio值均比其小，差异有统计学意义（P值分别为0.002，<0.001，0.002）。各型超声图见图1～5。

3 讨论

SWE各项指标的意义：Emax指乳腺结节最硬处杨氏模量值;Emean指乳腺结节整体的杨氏模量均值;Emin指乳腺结节最软处杨氏模量值;Eratio指结节病灶与腺体组织杨氏模量值的比值;Esd指结节的杨氏模量值变异系数。本研究显示，恶性结节患者的Emax、Emean、Eratio、Emin、Esd值均大于乳腺良性结节患者，这与刘建红等[11-12]的研究结果相似。本研究中Emax、Emean、Eratio鉴别恶性乳腺结节的能力均较强，AUC面积均大于0.950，且差异有统计学意义（P<0.001），提示SWE在鉴别乳腺良恶性结节方面有较好的准确性和较高的应用价值，适合在体检和乳腺疾病初筛中进行推广。

乳腺结节的生长同雌孕激素的水平存在密切的联系，因而ER、PR的表达情况与乳腺癌的发展和预后也密切相关，ER、PR阳性的患者肿瘤分化大多较好，预后也好[13-14]。Her-2是一种原癌基因，其基因的扩增和蛋白的过表达在乳腺癌中起着关键作用，其一方面可以诱导细胞对肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor，TNF-α）产生耐受，另一方面又可以激活MAPK、PI3K等多条信号通路，活化基因引起细胞增殖[15-17]。Ki-67则与肿瘤细胞的增殖和侵袭转移密切相关，是乳腺癌预后的重要指标，其高表达提示肿瘤恶性程度高、增殖快、侵袭力强[18]。本研究显示，Her-2阳性（HR阳性）型恶性结节患者的结节最大直径、Emax和Eratio最大，且其最大直径和Emax同Luminal A-like型患者比较，差异有统计学意义，Eratio同其他Her-2阴性组比较差异均有统计学意义（P<0.05）。这与Her-2阳性的病理学特征相符，Her-2阳性的乳腺癌多为浸润型，癌细胞会沿淋巴管、腺管或纤维组织浸润、变硬，肿瘤组织直径便会变大硬度也会变高。而Luminal A-like型患者ER、PR均为阳性，Her-2阴性，Ki-67低表达，是上述五种乳腺癌中侵袭性最低、增殖最慢的乳腺癌[19]，结节直径、Emax、Eratio自然会同Her-2阳性型患者有差异。Luminal B-like组和Basal-like组的Emax虽然同Her-2 阳性（HR阳性）型患者比较差异无统计学意义（P>0.05），但经过同正常组织的比值校正后的Eratio差異有统计学意义，提示SWE参数同乳腺癌分子亚型存在一定的内在联系，这同Kang等[20-21]的研究结果相似，说明SWE结果对乳腺癌分子亚型的预测可以起到一些辅助作用，但是最终诊断结果仍应以病理检查结果为准。

本研究的局限性：①本研究采用同一病灶测量3次并取平均值的方法，以确保结果的准确性，但测量区域的选择仍存在主观性，可能会造成结果的偏倚。②研究发现，不同病理类型及不同组织学分级的乳腺癌硬度有一定差异，但免疫组化可包含的基因型较多，本文仅对常查的几个项目进行分析，未能全面涉及。③本研究总样本量及分组后组内样本量偏小，若扩大样本量可得到的结果更具参考性。

综上所述，剪切波弹性成像参数在鉴别乳腺良恶性结节方面有较好的准确性同时其还同乳腺癌分子亚型有一定相关性，故其适合应用于体检和乳腺疾病初筛同时其还可为乳腺癌的预后提供一些初步的参考。

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（收稿日期：2021-03-15）