基于丝素蛋白的新型药物递送系统研究进展*

高舒颖，徐莹颖，李 曦

1 福建医科大学 药学院，福州 350122；2 福建科瑞药业有限公司，福州350313

本文将从丝素蛋白的结构、制备工艺和释药特性等方面对其在多种药物新剂型中的研究进展作一综述，为发展基于丝素蛋白的新型药物递送系统研究提供思路。

丝素蛋白（silk fibroin），最初是从蚕丝中提取的天然高分子纤维蛋白，其含量高达蚕丝的70%～80%[1]。近年来，随着工艺水平的发展，从蜘蛛丝、重组蜘蛛丝或人源重组转基因蚕丝中提取丝素蛋白的研究被陆续报道[2，3]，不同来源的丝素蛋白中氨基酸的种类和含量差异很大，例如，虽然蜘蛛丝具有较强的抗压和防水性能，但因其产量低、生产成本高而应用相对有限[4]。目前丝素蛋白的主要来源为家蚕和柞蚕。丝素蛋白由18 种氨基酸组成，其基本结构为通过二硫键连接的由一条重链（相对分子量350 kDa 左右）和一条轻链（相对分子量25 kDa 左右）组成的二聚体结构[5]。丝素蛋白二聚体的结构由结晶区和非结晶区组成，非结晶区主要为无规则卷曲结构（无定型），结晶区包括3 种结晶形式，分别是由α-螺旋和β-折叠组成的处于亚稳定状态的silk Ⅰ（正交晶系）、反平行β-折叠构成的处于稳定构象的silk Ⅱ（单斜晶系）和新发现的在气-液界面形成的三重螺旋结构的silk Ⅲ[4]。丝素蛋白的二级结构、多晶型间的转换与其载药和释药特性密切相关[6]。例如，与无规卷曲和α-螺旋相比，β-折叠中肽链和肽段的排列更加整齐，氢键数目更多，相邻肽段间的氢键和分子间引力使肽段与肽段间的结合更加紧密，因此，相比于其他晶型和无定型状态，silk Ⅱ的构象最为稳定，在水和有机溶剂中的溶解度最低，不易被酸、碱、酶降解，具有较高的机械强度和更慢的药物释放速率[5，7]，此外，丝素蛋白的无规则卷曲结构在外界环境如温度、溶剂种类和浓度、溶液pH 值、应力、金属离子等的影响下，构象也容易向β-折叠变化[5]，因此，研究者可以通过调控丝素蛋白中不同晶型和无定形之间的比例或控制其在适当条件下的转换，达到控制药物释放的目的。Qiu W 等[5]对丝素蛋白的结构进行了更系统的五级结构划分：一级结构：氨基酸序列；二级结构：β-折叠和α-螺旋；三级结构：β-微晶；四级结构：微晶网络（纳米微纤）；五级结构：纳米微纤网络。丝素蛋白多级结构的研究有利于对其进行更精细的释药机制调控及靶向功能基修饰等。

作为一种美国FDA 认证的医用材料，已有的多项研究表明，丝素蛋白的生物相容性好、免疫原性低[8-11]，例如Wang Y等[10]系统评估了其在大鼠肌肉组织内长期植入的免疫反应和炎症风险，在长达一年的研究期内，植入组织中TNF-α、IFN-δ、IL-4、IL-6 和IL-13 等免疫因子的表达未见明显增加，未观察到明显的炎症和免疫反应。近年来，一些基于丝素蛋白的生物医药产品，如可降解型手术缝合线产品Surusil®和SofsilkTM、用于软组织重建和修复的手术支架产品Seri®Surgical Scaffold、治疗声带不全的再生丝素水凝胶产品SilkVoice®等，均获得了美国FDA 的批准上市。此外，丝素蛋白还具有良好的细胞黏附特性、机械强度、可调控的体内降解速率[3]等特点，目前已被广泛用于生物医学与组织再生等领域[8，12]。近年来，将丝素蛋白作为缓控释药物载体的研究正逐渐兴起，与常用的高分子聚合物材料如聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）相比，丝素蛋白在蛋白多肽类药物、核酸等生物大分子药物的递送系统开发方面可能具有更为广阔的应用前景[4]，主要原因包括：①基于丝素蛋白的药物递送系统可以在全水相条件下制备，避免了因使用有机溶剂可能对蛋白质等生物大分子药物稳定性造成不利的影响；②PLGA 等聚合物材料的酸性降解产物会与一些大分子药物发生酰化反应[13]，降低药效，而丝素蛋白的降解产物为可溶性的氨基酸和肽段，在不影响药物活性的同时，也不产生酸性降解产物而引起给药部位的炎症反应，生物安全性好；③有研究表明，相比于高温下会发生降解或变性交联反应的PLGA 和明胶、胶原蛋白等高分子材料，丝素蛋白与多种灭菌方法的兼容性良好，并可作为生物药物在制剂过程中的稳定剂和保护剂，使其成为较理想的药物递送载体[14]。

1 膜 剂

丝素蛋白膜剂的制备有多种方法，报道较多的有浇铸法（casting method）、旋涂法（spin-coating）和流延法。传统的浇铸法和旋涂法虽然简单易行，但所制备的丝素蛋白膜常常存在厚度不均、容易发生皱缩的问题，近年来新报道的电凝胶成膜技术、旋涂辅助多层沉积技术（spin-assist layer-by-layer，SA-LBL）、逐步沉积（stepwise deposition）技术等有助于解决此类问题，制备出厚度可控的丝素蛋白膜[5]。不同的制备方法会影响丝素蛋白膜的结构组成和降解速率。例如，Lu Q 等[15]比较了慢速干燥法、拉伸法和流延法三种制备方法对所制备的丝素蛋白膜结构和其降解速率的影响。研究发现，拉伸法制得的膜剂中silk Ⅱ的含量最高，流延法次之，而慢速干燥法制得的膜剂则以silk I 为主要结构。慢速干燥法和流延法制得的膜剂内部为200～1000 nm 的由高晶体含量纳米丝组成的核心层小球结构（core-layer globules），而拉伸法制得的膜剂内部则以纳米颗粒和短纳米丝为主，证实了可以通过调节制备条件来控制丝素蛋白膜的纳米结构及其二级构象。其中，拉伸法制得的丝素蛋白膜在酶溶液中降解速率最快，而慢速干燥法和流延法制得的丝素蛋白膜具有相近的降解速率，其原因与丝素蛋白中的亲水嵌段和疏水嵌段的比例及其与溶剂的相互作用有关。另外，选用不同的溶剂还可以进一步对丝素蛋白薄膜的介观结构和力学性能进行优化[5]。例如，由传统溴化锂溶液所制备的丝素蛋白膜剂结构疏松，容易导致药物突释或速释、难以达到缓释药物的目的[16]，可采用更换溶剂的方法对此进行优化，如离子液体中的阴阳离子与丝素蛋白分子间的相互作用可以削弱天然丝素蛋白分子间的氢键，改变蛋白分子排列结构，改善丝素蛋白膜的稳定性[17]。利用此特点，梁晴晴等[18]在1-丁基-3-甲基咪唑醋酸盐离子液体中通过双膜夹心法制备了包裹维生素C 的丝素蛋白膜剂，所制备的丝素蛋白膜具有结构致密、分子排列规则、间隙较小、释药速率缓慢等优点，克服了传统丝素蛋白膜存在的药物突释现象，扩大了其在缓控释膜剂方面的应用。Ma L 等[19]采用浇铸法制备含罗丹明的丝素薄膜剂，并研究了不同比例的甲醇和水对丝素膜构象的影响。当甲醇含量为50%～80%时，丝素膜晶体结构中的β-折叠的含量随甲醇含量的增加而增加，当甲醇含量大于80%时，β-折叠的含量随甲醇含量的增加反而减少。该研究还发现，以罗丹明B 为代表的小分子药物从该膜中的释放过程符合Fickian 机制，其扩散指数随β-折叠含量的增加而增加，证明了可以通过调节丝素膜中β-折叠的含量来控制药物的释放速度[19]。

有研究表明，丝素蛋白良好的机械性能与其肽链自组装形成的纳米结构有关[20]。Zhou J 等[6]通过氯化钙/水/乙醇三元溶剂体系考察丝素蛋白膜的纳米孔径与β-折叠之间的关系，实验结果显示，随着三元溶剂中乙醇含量的减少，丝素蛋白中的β-折叠的比例升高，所形成纳米孔径减小，膜的结构更为紧密，能降低所包载药物阿霉素的释放速率，达到缓释效果。Xie C 等[17]使用1-丁基-3-甲基咪唑醋酸盐离子液体和紫外光照射制备膜剂，当溶液pKa 在14-16 范围内时，溶液中的自由离子可以有效破坏丝素蛋白之间的氢键，并在紫外光的作用下，促进丝素蛋白结构由α-螺旋向β-折叠结构转变，提高了丝素蛋白膜的机械强度。除了与所用溶剂和丝素蛋白本身的结构有关外，丝素蛋白膜剂的释药性能还与药物的包埋方式、药物分子与丝素蛋白载体间的相互作用强弱等有关[7]。例如，Lemos CN 等[9]发现，在包载神经降压素的丝素蛋白膜剂中，由于丝素蛋白和神经降压素的非共价相互作用，使得神经降压素的释放可以长达72 h，从而显著降低白介素的产生，而神经降压素溶液则无此效果。

通过使用溴化锂溶液或氯化钙溶液溶解丝素纤维，并结合真空干燥、温度梯度干燥等方法进行铺膜，可获得具有较高透明度的再生丝素蛋白膜剂，主要用于创伤修复。与临床常用的透明薄膜敷料、泡沫敷料相比[21]，由丝素蛋白膜剂制备的创伤敷料不刺激产生Th1/Th17 和Th2 等相关细胞因子[22]、具有更好的生物相容性和生物降解性、优良的弹性和透气性以及可持续释放药物等优点。Zhang XN 等[23]的研究发现，含有姜黄素的丝素蛋白膜剂能够在创伤部位形成良好的抗菌屏障，在保持良好水蒸气透过率和创伤部位适宜湿度的同时，还可持续释放药物，有效抑制细菌的生长和渗透。此外，通过点击化学（click chemistry，以小单位的拼接，快速完成形形色色分子的化学合成）高效地获得经聚乙二醇（PEG）修饰的丝素蛋白膜剂，从而减少非特异性的蛋白和细胞黏附，增加丝素膜的亲水性，以拓展其在生物医学领域的应用[1]。

2 凝胶剂

丝素蛋白水凝胶由于制备简单、生物相容性好、可形成原位凝胶、通过形成稳定的三维空间网络结构，从而具有可控的释药速率等特性[4]，在小分子和大分子生物药物递送方面都展现出了良好的应用前景。近年来，通过涡流剪切和超声等方法可以实现丝素蛋白水凝胶的快速可控制备[4]，而通过降低丝素蛋白溶液的pH 值、提高丝素蛋白溶液的浓度或温度、添加无机盐或通过超声、剪切力、电场等外界因素予以改变还可以调控丝素蛋白结构中无规则卷曲和α-螺旋向β-折叠转换的过程，从而实现对凝胶转变时间的调控[5]。研究发现，通过对丝素蛋白进行聚乙二醇二丙烯酸二乙二醇酯（PEGDA）修饰[24]、将丝素蛋白与壳聚糖、透明质酸、海藻酸钠等不同聚合物材料以不同比例混合[25]或将其制备成水凝胶冻干制品[26]，可以形成具有不同溶胀特性和药物释放速度的水凝胶制剂。例如，吴惠英等[25]发现，通过调节海藻酸钠的含量或调节凝胶温度，可以实现对海藻酸钠-丝素蛋白复合水凝胶的凝胶时间的精确控制。当用该水凝胶包载药物多巴丝肼时，在扩散和融蚀两种机制的共同作用下，药物在经历短暂的突释后（突释比例不超过30%），进入相对平缓的持续释药阶段，可体外连续释药100 h 以上。另一项研究则发现，对丝素蛋白水凝胶进行PEG 修饰，可以改善激素等难溶性药物的溶解度，在不引起免疫炎症反应的同时，还实现药物的缓慢持续释放。例如，在豚鼠耳内注射PEG 修饰的丝素蛋白-地塞米松原位水凝胶后，地塞米松在豚鼠内耳的释放长达10d 以上，而对照地塞米松溶液的药物释放时间不足12h[27]。

Wu H 等[28]开发了一种具有pH 响应性和触变性的阿霉素-丝素蛋白可注射自组装原位凝胶剂，在体外pH4.5 的环境下可持续释放8 周以上，在小鼠乳腺癌组织也能通过pH变化而发生快速凝胶，增加药物在肿瘤上的蓄积量，显著降低阿霉素全身分布导致的系统毒性。通过利用丝素蛋白中所含的酪氨酸基团（约占5%），Yan LP 等[29]报道了一种离子强度和pH 双响应的的新型可注射水凝胶，其可以通过阻止内皮细胞的侵入，从而抑制肿瘤血管生成，达到抑制肿瘤生长的目的。在2020 年，Zhang H 等[30]报道了一种由丝素蛋白反蛋白石结构骨架（silk fibroin inverse opal scaffold）和温度响应型聚N-异丙基丙烯酰胺[poly（N-isopropylacrylamide），PNIPAM]水凝胶，共同构成的新型多功能纳米载药系统，该系统中的丝素蛋白水凝胶以纳米纤维β-折叠构象为主，纳米纤维之间的静电排斥作用使丝素蛋白水凝胶具有触变性，β-折叠结构赋予水凝胶疏水性能，更好地包载疏水性药物阿霉素，不仅如此，该系统中的丝素蛋白反蛋白石骨架具有均匀的纳米孔结构，有利于水凝胶的载药和二次渗透，而丝素蛋白本身还具有增强制剂对组织细胞的黏附作用和促进细胞增殖作用，有利于病变组织的快速修复。近年来，将丝素蛋白凝胶剂用于单克隆抗体、生长因子以及基因等生物药物递送方面的研究也日益增多，其释药时间可达数天至数月之久，展现出良好的应用前景。表1 列出近年来报道的丝素蛋白水凝胶剂型的制备方法、药物及载体、给药途径及其主要特点。

3 微 球

与由PLGA 等合成高分子聚合物材料制备的微球相比，以丝素蛋白为载体制备的生物可降解微球在蛋白多肽类药物、核酸等生物大分子药物的递送方面具备一些独特的优势。例如，Wang X 等[36]比较了含有PLGA 微球或丝素蛋白微球的海藻酸盐水凝胶中两种生长因子（骨形成蛋白2 和胰岛素样生长因子）对人骨髓源充质干细胞成骨分化的影响。PLGA 降解产生的酸性产物降低了骨形成蛋白的生物活性，会阻碍人骨髓源充质干细胞的成骨分化，而丝素蛋白的降解产物不会使骨形成蛋白的生物活性受到影响。Gong H 等[37]采用聚乙二醇辅助乳化法制备了包载醋酸奥曲肽的丝素微球，与PLGA 微球相比，相应的丝素微球在体外无突释效应，以接近线性的释放速度可持续释药3 个月以上，在大鼠体内也能观察到奥曲肽的持续释放28 d 以上。在另一项研究中，运用微流体法制备的包载胰岛素样生长因子的注射型丝素微球制剂可体外持续释放胰岛素样生长因子至少28 d，显著降低了大鼠心肌梗死的面积、提高心肌修复率，显著改善心肌功能[32]。以上研究表明，丝素蛋白微球有望在将来成为生长因子、多肽等生物大分子药物的新型长效控释递送载体。

目前已报道的丝素微球的制备方法包括乳化法、喷雾干燥法、层流射流技术、自组装法等[38]。喷雾干燥法因操作简便、条件温和、包封效率高等优点，已成为目前制备丝素微球的首选技术。Faragò S 等[39]通过喷雾干燥法制备出含丝素蛋白、海藻酸钠、葡萄糖酸钙等多成分的自动胶凝干粉微球制剂，它在与受伤组织接触时，能快速发生自动凝胶化，并能快速大量吸收伤口渗出液，成为褥疮等病症治疗的极具潜力的局部给药剂型之一。然而，喷雾干燥法的不足在于，若微粒干燥过快，可能会阻碍丝素蛋白中其他构象向β-折叠结构的转换[40]。乳化法也是制备丝素微球的常用方法之一，但残留的有机溶剂可能会影响制剂的安全性。相比于乳化法，盐析法只需添加盐类，无需添加稳定剂和交联剂，具有良好的安全性[41]。Zhang H 等[42]通过盐析法制得包载盐酸阿霉素的pH 敏感型氧化铁-丝素蛋白微球，可在宫颈癌组织中选择性释放阿霉素。近年来，许多新的制剂技术，如电动流体雾化法（electrohydrodynamic atomization，CEHDA）[43]和微流控鼓泡法（microfluidic bubbling）[44]等，由于可高效制备粒径更均一的载药微球，也有望在将来被应用于丝素蛋白微球的制备中。

4 纳米制剂

丝素蛋白的氨基端（等电点pI=4.6）、羧基端（pI=10.5）以及其结构中由短亲水区和长疏水区组成的重复区域（pI=3.8）等结构，可以使丝素蛋白在不同的pH 条件下带有不同的电荷，进而影响其与药物的结合强弱并影响药物在体内的释放过程[41]。例如，在生理条件下，带负电的丝素蛋白[4]可以与带正电的药物如吉西他滨，通过静电相互作用自组装形成粒径在105～156 nm 的纳米颗粒，然而，在肿瘤酸性环境下，丝素蛋白与吉西他滨之间的静电相互作用会逐渐减弱，从而促进吉西他滨在肿瘤组织的可控持续释放[45]。再比如，丝素蛋白的羧基可以在碳二酰亚胺等化学试剂的作用下与如SP5-52 等肿瘤靶向肽[45]或抗表皮生长因子（EGFR）-iRGD 等重组蛋白[46]发生偶联、或者被叶酸配体[47]或Fe3O4等磁性材料[48]修饰，从而增强丝素蛋白纳米粒对宫颈癌[46]、肺癌[45，49]、胃癌[46，50]、结直肠癌[51]和乳腺癌[51]等肿瘤组织的靶向性。Bian XY 等[46]报道了与抗表皮生长因子-iRGD 重组蛋白相偶联的丝素蛋白-紫杉醇纳米粒，其具有增强的肿瘤靶向性和良好的裸鼠体内抗肿瘤效果。Mao B 等[50]采用搅拌法制备了同时包载5-氟尿嘧啶和二氢卟吩e6（chlorine e6）的丝素蛋白-环五肽（cRGDfk）偶联纳米粒，在裸鼠尾静脉给药联合光动力治疗5周后，治疗组的肿瘤体积已缩小至肉眼不可见大小，展现出良好的临床应用前景。此外，丝素蛋白结构中的疏水性氨基酸区域（如甘氨酸-丙氨酸-甘氨酸-丙氨酸-甘氨酸-丝氨酸重复序列等）可以通过疏水相包载疏水性药物，并与丝素蛋白的无规卷曲等亲水性区域自组装形成以silk Ⅰ晶型为主的纳米核-壳结构的胶束[4，52]，从而提高疏水性药物的水溶性。利用该性质，Wu P 等[52]通过超声方法在不使用有机溶剂和表面活性剂的情况下，成功制备出同时包载两种疏水性药物（沙利霉素和紫杉醇）的丝素蛋白纳米水凝胶，对小鼠体内的肝癌细胞和耐药性肿瘤干细胞都有显著的抑制效果，能够有效抑制肿瘤的生长、转移和复发。另外，Wu J 等[53]利用丝素蛋白的β-折叠结构与姜黄素的疏水性苯酚基团相互作用，制备了负载姜黄素的丝素蛋白纳米颗粒，显著提高了姜黄素的水溶性，使其口服生物利用度提高了17 倍。

除了用于抗肿瘤药物递送，丝素蛋白纳米载药系统还被用于银屑病[35]、胫骨骨髓炎[54]、溃疡性结肠炎[55]、缺血性脑卒中[56]等疾病的治疗，并展现出优良的药物缓释能力、高载药量和增强的组织渗透性等显著优点。除了用于小分子药物递送，丝素蛋白纳米粒在大分子药物递送方面的研究近年也日益增多。例如，丝素蛋白纳米颗粒表面赖氨酸的ε-氨基可与天然胰岛素分子发生共价键结合，在不影响胰岛素活性的情况下，所产生的空间位阻能够显著增强胰岛素对胰蛋白酶的抗性，使其在人血浆中的半衰期从17 h 延长至42 h[57]。Huang D 等[58]报道了一项经巩膜非入侵性递送牛血清白蛋白-丝素蛋白纳米颗粒的研究，由于丝素蛋白对巩膜胶原的亲和力和良好的组织相容性，因此，所制备的载药颗粒能够有效黏附于家兔巩膜细胞表面并有效促进蛋白药物的细胞摄取过程，维持牛血清白蛋白在家兔眼部的释放达一周以上，且无炎症和过敏反应发生，使其有望成为眼部药物递送的理想载体。Zhang H 等[59]通过低温诱导丝素蛋白自组装的方法，制备了负载CpG 寡脱氧核苷酸的丝素蛋白纳米粒，能够通过促进内吞介导有效的免疫细胞核酸转染。另一项研究表明，通过利用丝素蛋白与抗尿路感染疫苗之间的较强静电相互作用，所制备的丝素蛋白纳米颗粒可作为有效的抗原贮库，将抗原缓慢地传递给抗原递呈细胞，实现至少28 天的抗原释放[60]。丝素蛋白纳米粒的常见制备方法及其主要特点见表2。

表2 丝素蛋白纳米粒的制备方法及主要特点[62]

5 其他剂型

目前，大多数载药微针仍存在成型技术复杂、制造成本高、载药量低、释药量少、微针易断裂、其残留物可能造成皮肤过敏或炎症等缺点，开发具有高机械强度、低免疫原性和良好释药能力的丝素蛋白微针有望弥补这些不足[61]。殷祝平等[61]通过浇铸法成功制备了含辣椒素的可溶胀干凝胶丝素蛋白微针，具有良好地突破皮肤角质层的能力（刺破皮肤的深度在200～250 μm），释药量大且使用时不易断裂。当乙二醇甲醚与丝素蛋白的用量比为1∶10 时，丝素微针以Silk Ⅰ结晶为主，给药后非结晶区发生一定程度的溶胀，但少量的结晶区抑制其进一步无限溶胀，使微针溶胀但不溶解，可以减少异物致敏皮肤的风险。同时，溶胀后的丝素蛋白链间空隙增大，形成药物释放的孔道，药物控释性能良好。

脂质体因具有良好的生物相容性、生物可降解性和促进药物吸收等优点，是眼内给药的理想剂型之一，在脂质体中添加丝素蛋白组分，可以提高其对角膜组织的黏附性，更好地延长了药物与角膜的接触时间。Dong Y 等[63]通过冷冻干燥法制备了包载布洛芬的眼用丝素蛋白脂质体，体外角膜渗透实验显示，制剂中的丝素蛋白成分能够增加对眼部细胞的黏附和促进细胞摄取。通过调节脂质体中丝素蛋白的浓度，所载药物布洛芬的释放速率可较布洛芬溶液降低50%以上，并可持续释放至少24 h，与角膜细胞的生物相容性好。

近年来，将丝素蛋白用于肺部药物递送方面的研究也开始受到研究者的青睐。干粉吸入剂（dry powder inhalation，DPI）又称吸入粉雾剂，是指固体微粉化的原料药与适宜辅料混合后，以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入或者借助适宜的吸入泵装置喷出雾化药粉至肺部的制剂。由于DPI 具有吸入效率高、易于携带和使用、无抛射剂、载药量高、稳定性好等优点，被认为是最具潜力的人肺部给药剂型。Kim SY 等[49]发展了一款可生物激发的顺铂-丝素蛋白DPI 处方，具有与市售的DPI 产品相当的良好吸入特性，并在人肺上皮细胞系细胞模型上展现出增强的肿瘤杀伤效果。该研究还发现，在交联剂京尼平的作用下，交联型的丝素蛋白DPI 处方能够更有效地释放顺铂。在2019 年，Liu C 等[64]的研究首次报道了由甘露醇-丝素蛋白二元微粒体系构成的新型环丙沙星干粉吸入剂。该处方中的丝素蛋白可通过与环丙沙星间的静电相互作用，显著提高载药量，并在喷雾干燥过程中形成疏松多孔的低密度结构，提高药物的雾化吸入和热稳定性，此外，处方中的甘露醇还具有增加肺黏膜表面的渗透压、降低粘液粘度的作用，这一成果为非囊性纤维化支气管扩张症的治疗提供了新思路。

6 总结与展望

由于丝素蛋白具有可调控的晶体多态性、良好的生物可降解性、细胞黏附性、低免疫原性、易于化学修饰、与多种灭菌方法兼容性良好等特点，使其成为近年来备受关注的新型药物递送载体，在皮肤损伤修复膜剂、刺激响应性原位凝胶剂、透皮微针、脂质体和干粉吸入剂等方面都展现出独特的优势。除了在小分子药物缓控释制剂开发方面已取得的很好地研究成果，基于丝素蛋白的药物递送系统还具有良好的热稳定性，制备条件温和，可与干扰素、人生长激素、抗体等蛋白多肽类药物之间存在可逆的非特异性吸附，降解后不会产生酰化大分子的酸性降解产物，经化学改造后可实现靶向和可持续释药长达数周至数月[27]等特性，正日渐成为生物医药领域的研究热点，在胰岛素、生长因子、抗体、酶等蛋白多肽类药物与核酸类药物的递送系统设计上，以及提高疫苗、抗体、基因等生物制品在制备过程中的稳定性[27]和半衰期[4，7，36]等方面，都展现出良好的应用前景。丝素蛋白相关产品如Seri®Surgical Scaffold、Surusil®、SofsilkTM 和SickVoice®的上市，标志着丝素蛋白作为近年来备受关注的新型医用高分子材料，已经从基础研究走向临床应用。然而，以丝素蛋白作为药物递送载体的临床研究还处于起步阶段，在推进其临床转化的过程中仍存在一些亟待解决的问题：例如，如何通过把控丝素蛋白加工过程中的关键制剂参数，实现其工业化大生产；如何完善丝素蛋白的不同剂型在人体内的代谢过程研究和制剂安全性评价等。相信随着科学技术的发展和完善，在化学、生物、材料和药学等各领域专家的协同合作下，丝素蛋白作为药物递送载体将展现出更大的潜力，在临床中的应用也将日益广泛。