慢性肾脏病病人高磷血症与动脉粥样硬化相关性的研究进展

董云萍，李玉凤，蒋红樱，李静，李洛华

慢性肾脏病是中国乃至世界范围内的一个重要健康问题，从1990年至2013年，全球年龄标准慢性肾脏病（CKD）死亡率上升了36.9%。随着患病率的上升，我国目前CKD总患病率为10.8%，其中CKD 终末期病人高磷血症的发病率高达70%～80%，而且心血管疾病是CKD 病人发病和死亡的主要原因。CKD病人长期存在的高磷血症导致继发性甲状旁腺亢进、骨性营养不良、血管钙化的危险。有研究显示，尿毒症性高磷血症被引起血管内侧钙化及中膜钙化，并不能很好地解释高磷酸盐与常见动脉粥样硬化闭塞现象之间的关系。一些研究也提出及验证了高磷血症通过影响内皮细胞功能、胆固醇代谢及参与机体微炎症导致动脉粥样硬化疾病，但其分子机制尚未明确。本研究通过探讨慢性终末期病人高磷血症与动脉粥样硬化的相关性，对研究慢性肾脏病病人动脉粥样硬化性心脑血管疾病的发生、发展研究提供一定帮助。

1 慢性肾脏病病人高磷血症的形成机制

CKD 病人早期磷酸盐水平无明显升高。有研究显示，早期机体通过甲状旁腺激素（PTH）、1，25-二羟基维生素D［1，25-（OH）2D3］、成纤维细胞生长因子-23（FGF-23）和Klotho 蛋白等调节血磷水平的激素及相关因子来作用于骨骼、肾脏和肠道，进而维持血磷在正常范围（1.1～1.3 mmol∕L）。PTH主要调节血钙的平衡，并直接作用于近端小管调节血磷。1，25-（OH）2D3 通过促进肠道对钙磷的重吸收、刺激破骨细胞导致钙磷酸盐的释放及调节PTH的合成与释放，从而使得血磷水平升高，高血磷通过负反馈调节抑制肾脏1-α-羟化酶来影响1，25-（OH）2D3 平衡。FGF-23 是影响磷酸盐代谢的重要因子，其生物作用的发挥需要与Klotho 蛋白结合。当血磷升高时，FGF-23分泌的增加及Klotho蛋白降低。有研究发现，早期CKD 病人FGF-23 较正常人高2倍，但PTH仍无明显差异。FGF-23通过FGF-成纤维细胞生长因子受体（FGFR）-Klotho 蛋白途径作用于近端肾小管，通过下调近曲小管上皮细胞刷状缘的钠磷协同转运蛋白（NaPi-2a和NaPi-2c）的表达，减少尿磷的重吸收，从而促进尿磷的排泄。同时，FGF-23能抑制近端小管上皮细胞的1-α羟化酶活性及增强24-羟化酶活性，导致1，25-（OH）2D3合成减少，从而降低肠道对磷酸盐的吸收。随着eGFR 的下降，调节血磷的激素及因子已不能有效维持血磷的正常水平，从而产生高磷血症。

2 动脉粥样硬化的形成

最早在1862 年Rudolf Virchow 提出“脂质浸润学说”，认为血液中的脂质浸润动脉壁，导致细胞增殖形成病变。Ross随后曾依次提出了“损伤反应假”“炎症-增生反应”等形成动脉粥样硬化的假说，认为多种因素刺激动脉壁脂质聚集后产生炎症反应，造成内皮细胞损伤，内皮细胞释放炎症介质、黏附分子等物质，诱导单核细胞与其黏附及进入内皮，单核细胞进入组织后为巨噬细胞，摄取因内皮细胞损伤进入内皮下的脂质形成泡沫细胞；血管平滑肌受到局部斑块的生长因子的影响，由中层向内膜方向趋附的同时开始增生，其使血管壁增厚及纤维化。还有“氧化应激学说”，认为氧化应激有直接损伤血管壁，刺激局部炎症及增生，多方面参与动脉粥样硬化的发生发展。近年有人提出免疫机制也参与动脉粥样硬化的形成。

3 高磷血症和动脉粥样硬化关系

CKD病人导致动脉粥样硬化性疾病，除了高血脂、高血压、高血糖等传统危险因素外，发现了钙磷代谢紊乱、氧化应激、微炎症等新型危险因素。大量研究发现高磷血症与动脉粥样硬化性疾病的发生密切相关。有研究表明，在ApoE 敲除小鼠中，高膳食磷酸盐摄入可加速动脉粥样硬化的形成，而与钙化无关。因颈动脉超声发现其内膜变厚及斑块形成是动脉粥样硬化的明显特征，并可反映全身动脉粥样硬化的情况。有研究提示，对比维持性血液透析病人口服降磷药物24月前后，发现血磷降低的同时，病人的血磷水平与病人颈动脉内膜中层厚度及斑块形成呈正相关。甚至另外项研究发现低磷血症可能会降低其心血管事件的发生率。高磷血症导致的动脉粥样硬化性疾病严重地影响着终末期肾脏病病人的生存率，但其分子机制尚不清楚。在一些基础研究中，提出高磷血症导致内皮细胞障碍、胆固醇代谢障碍及机体微炎症的假设。

3.1 高磷血症导致内皮细胞功能障碍

内皮细胞是血管的组成部分及与血液进行物质交换的生物屏障，其可释放一氧化氮、前列环素、内皮素-1等血管活性物质。当血管内皮损伤时，血管活性物质的合成及释放发生紊乱，内皮依赖性血管收缩和舒张功能失衡。因内皮细胞形态及功能改变，导致血液中的以胆固醇为主的脂质及单核细胞等沉积于内皮下，进一步形成泡沫细胞，在动脉粥样硬化的发生发展中起着重要作用。有研究显示，体外，在慢性肾脏病终末期中可见的磷酸盐浓度下培养的内皮细胞，出现了活性氧（ROS）生成增加、一氧化氮合成受损和凋亡。据报道，通过增加磷酸盐浓度激活内皮细胞蛋白激酶C可导致一氧化氮合成酶的磷酸化和失活。然而，磷酸负荷引起蛋白激酶C 活化的机制尚不清楚。据报道，高磷可诱导还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶活性增加，促进产生大量ROS，这也可能是蛋白激酶C 激活的结果。内皮细胞内ROS 生成的增加也可能参与了细胞凋亡和一氧化氮信号的抑制。高磷酸盐也可以在平滑肌细胞中通过改变其线粒体势能而诱导ROS 的产生增加，造成其损伤。另外，高磷酸盐对氧化磷酸化和细胞能量代谢的直接作用也可能导致氧化应激和内皮细胞损伤。目前高磷引起氧化应激反应的机制有待进一步研究。体外研究发现，磷酸盐升高对内皮细胞的毒性作用与尿毒症动物模型显示的高磷血症诱导的内皮细胞功能障碍一致。由于内皮功能障碍是动脉粥样硬化的前兆，这些发现可以解释磷酸盐和动脉粥样化心脑血管疾病之间的联系。

3.2 高磷血症影响胆固醇代谢

在正常生理状态下，胆固醇负反馈调节系统主要通过INSIG-SCAPSREBPs 通路的相互作用来实现细胞内胆固醇代谢平衡。其中最关键一步是SREBP 裂解激活蛋白（srebp cleavage activating protein，SCAP）从内质网转位至高尔基体，SCAP 是细胞内胆固醇稳态调剂机制中的关键酶。有基础研究显示，高磷可诱导胆固醇敏感器即SCAP 功能失调，从而促进血管平滑肌细胞（smooth muscle cell，VSMCs）泡沫化。其研究在不同浓度磷的干预下，VSMCs 内SCAP 蛋白的表达呈磷浓度依赖性上调，且在体外的高磷刺激动脉组织中也得到相同结果，这提示着高磷导致的VSMCs内胆固醇蓄积可能与SCAP介导的胆固醇稳态负反馈调节失常密切相关。该研究还显示，特异性抑制SCAP 由内质网向高尔基转位化合物后，高磷引起的细胞内脂质大量蓄积被明显削弱。

3.3 高磷血症参与微炎症

有相关研究表明，高水平钙磷乘积与高C 反应蛋白（CRP）浓度相关，其水平控制后CRP的水平降低。高磷可诱导维持性血液透析病人核因子-γ B（NF-B）信号通路活化，促进炎症因子白细胞介素-6（IL-6）的增加，IL-6、CRP 是反应微炎症的相关指标，表明高磷与微炎症反应可能存在相关。高磷血症是可能为维持性血液透析病人微炎症的危险因素。

4 结论

总之，随着全球慢性肾脏病患病率明显的上升，且在慢性肾脏脏病终末期患中，磷代谢紊乱的所占比例较大。有相关研究提示高磷血症可能为动脉粥样硬化的危险因素，而动脉粥样硬化性心脑血管疾病是慢性肾脏病终末期病人的首要死因，所以了解慢性肾脏病病人高磷血症与动脉粥样硬化间的相关性及其机制发生过程，不仅对我们临床工作的诊断及相关治疗有一定的帮助，对于降低的心脑血管疾病的死亡率，也具有深远意义。