基于分布滞后非线性模型分析气温对兰州市荨麻疹门诊人次的影响

张 静，石春蕊，廖 蓓，韩 磊，潘亚娟，骆志成，郗 群，何 林，王 瑞

1兰州大学第一临床医学院，兰州 730000

2兰州大学第一医院皮肤科，兰州 730000

3张掖市人民医院皮肤科，甘肃张掖 734000

4兰州大学第一医院信息中心，兰州 730000

兰州大学第二医院 5皮肤科 6信息中心，兰州 730000

荨麻疹是一种临床常见的过敏性疾病，主要临床特征是迅速出现的瘙痒红斑，其中部分病例可伴有血管性水肿[1- 2]。由于该疾病瘙痒剧烈患者就诊率高，给患者生活和社会医疗资源都造成极大负担[3- 4]，因此找出影响疾病发病的因素对于改善患者生活和缓解医疗资源压力都显得十分迫切。既往研究表明，荨麻疹的发病主要是由遗传因素和环境因素相互作用引起[5]。近年调查发现，包括荨麻疹在内的一组变态反应性疾病患病率都出现了逐年增高的趋势[6- 7]，而这种趋势已经无法用遗传学变化来解释。这使得越来越多的学者开始关注到环境因素对于变态反应性疾病发病的影响，而在环境因素中，气温的变化对该组疾病影响十分广泛[8- 9]。但目前国内外关于气温对荨麻疹影响的定量研究较少，且既往有关气温与荨麻疹的研究大多使用的是按照时间序列将数据分段分析的方法[10- 11]，该方法并不能很好地分析气温变化对于疾病的影响。大量研究表明，气温对健康影响的暴露反应曲线为非线性关系，且存在滞后效应[12- 13]。本课题组曾采用分布滞后非线性模型(distributed lag non-linear models，DLNM)[14]对兰州市气温及荨麻疹的门诊就诊人次进行评估[15]，但由于之前的研究并未在模型中控制污染物等与荨麻疹发病的相关因素[16- 17]，因此在完善控制因素及更新样本量后，本课题组进一步研究了气温对荨麻疹门诊人次的影响。本研究通过建立兰州市日均气温与荨麻疹患者就诊量的暴露-反应关系模型，分析气温对门诊荨麻疹患者就诊量的影响及其滞后效应，以期为当地制定有效科学的预防措施提供理论依据。

资料和方法

数据收集2011年1月1日至2017年12月31日兰州市荨麻疹门诊数据由兰州市3所三级甲等医院提供，内容包括患者的就诊时间、性别、年龄、疾病诊断分类码(ICD- 10)。荨麻疹病例选择根据荨麻疹最新指南：反复发作的皮肤瘙痒性风团、血管性水肿或者两者皆有。根据性别和年龄的特征将患者分为不同的组，包括：男性、女性，0～14岁、15～59岁、≥60岁。同时期兰州市每日气象数据由甘肃省气象局提供，包括日均气温(℃)、日均相对湿度(%)。空气污染数据来自兰州市环境保护局，包括二氧化硫(SO2)浓度(μg/m3)、二氧化氮(NO2)浓度(μg/m3)、PM10(μg/m3)。

分析方法采用Spearman相关分析，分析兰州市各气象因素和空气污染物与荨麻疹门诊人次的相关性。建立DLNM模型，分析气温对荨麻疹门诊就诊人次的影响，对荨麻疹门诊数据和气象数据分别建立交叉基矩阵，日门诊就诊人数作为因变量，采用quasi-Poisson连接函数进行拟合。在控制季节性、长期趋势和星期几效应基础上，采用DLNM模型对气象因素与荨麻疹门诊人数的关联进行拟合。气象因素使用日均气温，同时控制日均湿度、污染物的混杂影响，分析日均气温与荨麻疹日就诊人次的关系；并且对气温和滞后时间建立二维矩阵，研究气温对门诊就诊人次影响的滞后效应。基本模型如下：

log[E(Yt)]=α+βTempt，l+NS(time，ν)+NS(rh，ν)+DOW+holiday+PM10+SO2+NO2

式中：t为观察日，Yt为观察日当天的荨麻疹门诊人次，E(Yt)为第t日的预期荨麻疹门诊人次；α为截距，β为Tempt，l系数，Tempt，l是应用 DLNM 生成的气温不同滞后天数矩阵，ν为自由度，NS为自然样条函数，time为对应的日期，DOW为星期变量，holiday为假期变量，rh为日相对湿度(%)，PM10/SO2/NO2为大气污染物PM10、SO2和NO2浓度(μg/m3)。

根据既往气温对变态反应性疾病的相关研究[18]，以及荨麻疹Ⅰ型超敏反应的潜伏期在20 d左右[19]，因此将最长滞后时间设定为21 d。绘制不同气温在不同滞后天数下对荨麻疹门诊就诊人次影响的三维关联图。参照既往研究结果和广义赤池信息量准则(quasi-likelihood for Akaike’s information criterion，Q-AIC)，将气温和相对湿度的自由度定为 3，时间趋势变量每年的自由度为7[20- 21]。以适宜气温10 ℃为参照温度，分别计算以日均气温P5(-4.8 ℃)、P25(2.0 ℃)、P75(19.9 ℃)、P95(25.5 ℃)时不同的滞后时间下的相对危险度(relative risk，RR)值。分析不同性别和年龄组分层后，低温和高温对每日荨麻疹门诊人次的影响。

采用R 4.0.2软件中的 “dlnm”程序包建立DLNM，估计不同日均气温与年平均温度相比的RR。

结 果

基本情况兰州市2011年至2017年荨麻疹和气象因素及污染物的基本情况见表1。门诊共报告荨麻疹64 787例，日均就诊人次25例；其中，男27 367例，女37 415例，男/女比值约为0.73。15～59岁组病例最多，有44 100例，占68.07%。同期气象数据中气温、相对湿度、SO2浓度、NO2浓度、颗粒物PM10浓度、日均值分别为11.18 ℃、23.31%、27.38 μg/m3、46.94 μg/m3、132.16 μg/m3。

表1 2011～2017年兰州市荨麻疹和气象因素、污染物的描述性统计Table 1 Descriptive statistics of daily outpatient visits for urticaria，air pollutants，and meteorological variables in Lanzhou，2011-2017

采用Spearman相关分析荨麻疹就诊人数与气象因素和空气污染之间相关性，结果显示，荨麻疹日门诊人数与气温、NO2浓度之间呈显著正相关，与相对湿度、SO2浓度、PM10浓度之间呈显著负相关(表2)。

表2 兰州市气象因素、大气污染物与荨麻疹门诊就诊人次的Spearman相关系数Table 2 Spearman’s correlation coefficients among meteorological factors，air pollutants，and outpatient visits for urticaria in Lanzhou

气温对荨麻疹就诊人次的影响气温在不同滞后时间与日门诊就诊人次间呈非线性关系。与适宜气温10 ℃相比，0～10 ℃范围内荨麻疹门诊就诊风险随着温度升高呈现出先升高后下降的趋势，气温为2 ℃，滞后21 d时RR值最大，为1.12(95%CI：1.04～1.20)；>16 ℃时荨麻疹门诊就诊风险随着气温升高而增加，当气温为30 ℃，滞后21 d时RR值最大，为1.52(95%CI：1.35～1.72)。而低温对荨麻疹门诊就诊人次的影响尚未发现(图1)。

图1 气温在不同滞后时间下对兰州市荨麻疹日就诊人次影响的三维关联图Fig 1 Three-dimensional plot of the relationship between mean temperature and daily outpatient visits for urticaria over 21 lag days

低温(-4.8 ℃)对全人群的影响未见滞后效应，较低温(2.0 ℃)在累积滞后21 d时达到最高值，较高温(19.9 ℃)和高温(25.5 ℃)的累积滞后效应在当天开始出现，且气温越高，滞后效应越明显，在滞后21 d时19.9 ℃和25.5 ℃的RR值分别为1.20(95%CI：1.12～1.27)、1.39(95%CI：1.31～1.48)(表3)。

表3 不同滞后天数下气温对荨麻疹门诊就诊人次的累积效应Table 3 The cumulative effect of air temperature on outpatient visits for urticaria in the cases of different lagged days

低温(-4.8 ℃)对荨麻疹门诊就诊人次的影响无滞后效应，较低温(2 ℃)约第18天开始出现累积滞后效应。而较高温(19.9 ℃)和高温(25.5 ℃)的滞后效应则在当天开始出现，在累积滞后21 d时分别达到最大值(图2)。

图2 不同气温对荨麻疹门诊就诊人次影响的累积滞后效应图Fig 2 Lag effect of the influence of air temperature on the outpatient visits for urticaria

气温对不同年龄人群荨麻疹门诊就诊人次的影响年龄分层分析结果表明，气温对15～59岁人群荨麻疹门诊就诊人次影响的敏感性要高于其他年龄组，主要表现为在较低温和较高温及高温时气温对其门诊就诊人次均存在影响；0～14岁人群则主要表现为较高温和高温时出现效应；老年人对气温的反应主要表现为低温时的即时效应。与适宜气温10 ℃相比，累积滞后 21 d 时，年龄0～14岁人群中高温(25.5 ℃)对荨麻疹门诊就诊风险增加的RR最大，为 1.60(95%CI：1.45～1.77)(表4)。

表4 各滞后天数下气温对不同年龄人群荨麻疹门诊就诊人次的累积效应Table 4 The cumulative effect of air temperature on outpatient visits for urticaria in different age groups in the cases of different lagged days

气温对不同性别人群荨麻疹门诊就诊人次的影响在不同性别的分层中，气温对荨麻疹门诊就诊人次的影响在女性群体中效应值更高，较低温、较高温和高温均可使女性荨麻疹门诊的就诊风险增加；男性则主要表现为在较高温和高温时会使门诊就诊风险增加。与适宜气温10 ℃相比，女性群体在25.5 ℃滞后21 d对荨麻疹门诊就诊人次的影响最大，RR为1.43(95%CI：1.33～1.53)(表5)。

表5 各滞后天数下气温对不同性别人群荨麻疹门诊就诊人次的累积效应Table 5 The cumulative effect of air temperature on outpatient visits for urticaria in different sex groups in the cases of different lagged days

敏感性分析在模型中通过不控制污染物、单独控制不同的污染物和同时控制污染物得出的结果如表6所示，其效应值变化不大，该模型的稳定性较好。

表6 模型调整了污染物NO2、SO2和PM10的结果Table 6 The model adjusted results of NO2，SO2，and PM10

讨 论

本研究采用DLNM，在控制了可以影响荨麻疹发病的相关因素如相关污染物和湿度的前提下，分析了兰州市2011年至2017年气温对荨麻疹门诊就诊人次的影响，结果显示，日均气温对兰州市荨麻疹日门诊就诊人次的影响为非线性关系，且存在滞后效应。较低温和高温均会使荨麻疹门诊就诊风险增加，高温25.5 ℃在滞后21 d时RR值为1.39(95%CI：1.31～1.47)。在滞后时间相同的情况下，气温越高门诊就诊风险效应值越大。与本课题组以往的相关研究结果存在部分差异，分析其原因可能是本课题组现研究较之前的研究增加了1所三级甲等医院的数据，使得样本量对兰州市荨麻疹流行特点的说明更具有说服力，以往研究的病例数为22 556例，本次研究病例数为64 787例，很好地扩大了样本量，且更新了病例时间。在样本量和时间都更新了基础上可能导致两次研究结果出现一定差异。

本研究结果与以往部分国内外关于高温加重荨麻疹发病关系影响的结果一致[10- 11，22- 23]，即荨麻疹的发病与高温有关，气温升高对荨麻疹日门诊就诊人次增加有一定影响。在本研究中出现的高温使荨麻疹门诊就诊风险增加的情况，其原因和机制研究目前尚不明确，分析其原因可能是高温间接增加了人们接触到会使荨麻疹发病的过敏源，从而增加了其荨麻疹门诊就诊风险。如气温升高更有利于真菌、细菌的繁殖和花草树木的生长[24- 26]，且高温时人们穿着减少，也更易直接接触到致使荨麻疹发病的过敏源，从而使荨麻疹门诊就诊风险增加。也有研究表明，温度变化会改变人体免疫系统的状态[27]，导致机体在高温时处于更易致敏的状态，使荨麻疹门诊就诊人次增加，但由于相关研究较少，故其对荨麻疹的影响仍有待讨论。

低温时出现的保护效应，其原因可能是由于气温低时导致容易引起荨麻疹发病的相关过敏源，如真菌、细菌等繁殖减少相关。此外，低温时患者外周血管收缩，使其外周血管中的免疫细胞相应减少，可能导致患者的变态反应不易被激活，从而对机体产生保护效应。

气象因素不仅影响当天疾病的发生，对以后数天疾病的发病情况也会产生影响，已有很多研究结果表明气象要素对疾病的影响具有滞后性[28- 30]。本研究发现，高温对增加荨麻疹患者门诊就诊风险的影响存在滞后影响，其滞后效应影响可达21 d。分析其原因可能是气温对荨麻疹发病影响，可能是通过改变荨麻疹患者接触过敏源达到的，如高温时患者出门概率增高且衣着减少而更易接触过敏源。其中接触过敏源引发荨麻疹属于常见的Ⅰ型超敏反应，该反应存在一定的潜伏期[18]，因此一定程度上导致了气温对荨麻疹就诊影响的滞后效应。但对于不同滞后天数时气温对荨麻疹门诊就诊风险不同影响的结果仍需进一步探究。

本研究进一步在年龄分层中发现，较高温和高温增加了0～14岁和15～59岁人群的荨麻疹门诊就诊风险，日均温度每升高1 ℃，门诊就诊风险分别增加1.1%(95%CI：0.1%～2.1%)、0.6%(95%CI：0～1.2%)，且表现为温度越高门诊就诊风险增加越多，在高温时的滞后效应也更加明显。而气温对≥60岁人群的荨麻疹就诊风险影响则表现为低温时就诊风险增加，高温对其就诊风险的影响无统计学意义。这与之前青年人更易受气温影响研究的结果一致[21- 22]，分析原因可能是15～59岁人群由于工作和学习的原因对外出需求更大，更易受到外界气温影响。而老年人新陈代谢较年轻人低，故可能导致其对高温耐受性高[31]。而其在低温时荨麻疹门诊就诊风险增加的情况还有待进一步探究。在性别分层中本研究发现，女性对气温的敏感性较高。较低温、较高温和高温对女性荨麻疹门诊人次均有影响，而男性则仅表现为较高温和高温的影响，其中，高温对女性的影响要高于男性，相对于适宜气温10 ℃，温度每升高1 ℃，女性发病风险增高1%(95%CI：0.3%～1.7%)，男性发病风险增高0.7%(95%CI：0.005～1.5%)，与国内外研究结果表现一致[3，4，22- 23]。推测其原因可能是男女性在生理结构上不同，女性体内激素变化更加剧烈复杂，导致女性更易受到温度变化的影响[32]。

本研究的局限性在于为回顾性研究，未能从气温对荨麻疹发病影响的机制学解释气温对于荨麻疹发病的影响及其滞后效应的变化。荨麻疹的就诊除受气温影响外，还可能受到其他因素的混杂影响，如经济因素、气候因素等。但本研究给出了气温与荨麻疹就诊的暴露-反应关系，且找出了敏感人群，这对今后荨麻疹发病的研究和预防有一定的提示作用。

综上，本研究收集了兰州市2011年至2017年荨麻疹的逐日门诊就诊人次及气象记录数据，分析该地区气温的变化对荨麻疹发病的影响，结果显示气温较高时能够显著增加0～14岁和15～59岁人群的荨麻疹门诊就诊风险，而低温则会增加≥60岁人群的荨麻疹门诊就诊风险。