正电子发射计算机断层显像/计算机断层扫描在非小细胞肺癌隐匿性淋巴结转移诊断中的研究进展

刘佳，程刚

重庆医科大学附属第一医院核医学科，重庆 400042

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，5年生存率仅为18%。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌的85%以上，15%～20%的患者为早期（TNM）。根治性手术（肺叶切除术+系统性淋巴结清扫）是临床Ⅰ期NSCLC患者的标准治疗方法，但由于拒绝手术或高龄、心肺功能差等原因，近25%的患者不能行肺叶或全肺切除术。局部肺叶切除术（楔形切除术或肺段切除术）和立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）可供早期NSCLC患者选择。隐匿性淋巴结转移指术前CT、正电子发射计算机断层显像（position emission tomography，PET）/CT检查肺门及纵隔均无可疑淋巴结，但术后活检证实存在淋巴结转移，是临床早期NSCLC患者手术和SBRT局部复发的重要因素，预示着较差的预后。因此，术前准确评估是否存在隐匿性淋巴结转移对治疗策略的选择至关重要。PET/CT可以反映肿瘤病灶的解剖结构和代谢情况，能够用于区分淋巴结的良恶性。本文就PET/CT在NSCLC隐匿性淋巴结转移诊断中的进展进行综述。

1 NSCLC的隐匿性淋巴结转移

近年来，根治性手术是早期NSCLC的常用术式。目前越来越多的淋巴结阴性NSCLC通过叶下切除术和选择性淋巴结清扫来治疗，该治疗方法在切除全部肿瘤的同时保留了更多的正常肺组织，明显降低了术后并发症的发生率。一项研究表明，早期NSCLC的肺段切除与肺叶切除比较，在预后方面无明显差异，但若存在隐匿性淋巴结转移，则必须进行根治性手术。因此，治疗策略的选择依赖于对早期NSCLC分期的准确评估。部分外科医师通过术中冰冻切片检查所有特异性纵隔淋巴结来明确最终分期，但这在临床上难以实现。早期NSCLC的N分期同时也是内科肿瘤实现精准化治疗的重点。但由于少数隐匿性淋巴结未被检出，会错误地将临床分期划分为早期，导致这部分患者的治疗被延误。

目前，淋巴结分期诊断通过侵入性和非侵入性方法进行，侵入性方法主要包括纵隔镜检查和支气管超声引导下经支气管穿刺，这两种方法通常在非侵入性分期（包括CT和PET/CT）检查结果后进行。尽管侵入性方法一直是纵隔淋巴结诊断的金标准，但也存在患者不适、费用高和并发症多的发生风险，具有一定的局限性。在非侵入性检查中，与其他影像学检查技术相比，PET/CT在诊断NSCLC淋巴结转移方面具有明显优势。若术前能够准确预测隐匿性淋巴结转移，早期NSCLC患者可以直接选择局部肺叶切除术，从而减少甚至避免侵入性淋巴结检查。同时，可对行SBRT等局部治疗的患者进行临床分期，筛选出隐匿性淋巴结转移高危患者进行精准治疗，保证最终疗效。因此，准确预测隐匿性淋巴结转移对于患者选择个体化的治疗策略至关重要。

2 PET/CT参数评估NSCLC隐匿性淋巴结转移

2.1 最大标准摄取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）

SUV为病灶对显像剂的最大摄取值，反映了肿瘤代谢活性水平，是临床最常用的半定量指标。多名学者对原发灶SUV与肿瘤生物学行为进行研究，结果表明，SUV可反映肿瘤生物学侵袭性、病理学特征和潜在的扩散能力。Takahashi等研究认为，PET/CT对临床淋巴结阴性的NSCLC有评估意义和潜在价值，SUV可用于预测隐匿性淋巴结转移，准确度为55%～77%。Miao等通过对360例肺腺癌患者分析发现，原发灶SUV≥3.7为隐匿性淋巴结转移的独立危险因素，而Kim等纳入cN期鳞状细胞癌患者，证实原发灶SUV＞8.8为隐匿性淋巴结转移的危险因素。Kaseda等分析246例Ⅰ期NSCLC患者的隐匿性淋巴结转移的资料，其中31例出现隐匿性淋巴结转移，证实原发灶SUV＞3.0是隐匿性淋巴结转移的高危因素。Lin等以原发灶SUV=2.6将284例临床N期NSCLC患者分为SUV＜2.6组（

n

=100）和SUV≥2.6组（

n

=184），结果发现，两组患者隐匿性淋巴结转移率分别为1.0%和12.5%；此外，该研究分析了另外151例符合相同纳入标准的患者，分为SUV＜2.6组（

n

=50）和 SUV≥2.6组（

n

=101），也得到相似的结论，隐匿性淋巴结转移率分别为4.0%和11.9%，证实原发灶SUV是隐匿性N期淋巴结转移的独立危险因素。

原发灶SUV较大时，即使PET/CT图像上未见明确的淋巴结受累表现，最终的术后病理也会存在淋巴结转移的可能。多项研究已经证实了原发灶SUV在预测隐匿性淋巴结转移方面的价值，但截断值各不相同，可能是因为病理研究类型不同和TNM分期不一致等。同时，SUV受到诸如F-氟代脱氧葡萄糖（F-fluorodeoxyglucose，F-FDG）注射剂量、血糖水平、采集时间间隔等多种因素的影响。为消除这些差异，部分学者还尝试应用比值的方式来判断PET/CT在预测隐匿性淋巴结转移中的价值。Shi等回顾性分析124例N期NSCLC患者的肿瘤原发灶PET/CT参数及临床资料，所有患者术前均行PET/CT检查，术后19例患者病理诊断为隐匿性淋巴结转移。通过测量得出原发肿瘤的SUV、平均标准摄取值（mean standard up take value，SUV）、肿瘤代谢体积（metabolic tumour volume，MTV）、糖酵解总量（total lesion glycolysis，TLG）及标准化摄取比（standardized uptake ratio，SUR），SUR分别由肿瘤SUV除以血液SUV（BSUR）或肝脏SUV（L-SUR）得出。在单因素分析中，所有的PET参数与隐匿性淋巴结转移相关，LSUR受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线的曲线下面积（area under the curve，AUC）、灵敏度和阴性预测值在所有PET参数中最高（分别为0.778、94.7%和98.4%）。多因素分析结果显示，L-SUR是预测隐匿性淋巴结转移的独立危险因素，L-SUR对隐匿性淋巴结转移的预测效果优于其他PET参数。由此可见，比值法对隐匿性淋巴结转移的预测价值较好，虽然其具体效果还需要在临床上进一步验证，但无疑为今后的研究提供了方向。

2.2 容积参数

随着图像分析图像软件的发展，临床可以更加快速、准确获得容积参数。一些学者开始探索MTV和代表肿瘤负荷的TLG对隐匿性淋巴结转移的预测价值。MTV是既定SUV范围内的全部像素的体积，其以肿瘤大小为基础，能够更准确地评估肿瘤负荷。SUV代表了肿瘤葡萄糖代谢平均水平，TLG是MTV和SUV的乘积，TLG同时反映了肿瘤的代谢体积和葡萄糖代谢水平。众所周知，SUV仅能代表病灶摄取示踪剂最高部分的单一体素的代谢水平。理论上讲，反映肿瘤整体代谢水平的容积参数在反映肿瘤信息方面更具优势。Park等探讨直径＜3 cm的周围型NSCLC隐匿性淋巴结转移的影响因素，多因素分析结果显示，MTV是隐匿性淋巴结转移的独立危险因素，而TLG则不是；且MTV一致性指数为0.763，略高于SUV，是更好的预测指标。还有学者回顾性分析215例临床分期为TNM期的NSCLC患者，证实腺癌与鳞状细胞癌患者在MTV、TLG方面差异均有统计学意义，但MTV是腺癌患者隐匿性淋巴结转移的独立预测因子，MTV、TLG则不是鳞状细胞癌患者隐匿性淋巴结转移的独立预测因子，这可能与不同的组织学特征和生物学行为决定了不同的代谢特征有关。

目前，MTV的测量方法还存在着较大争议，尚没有统一的分割方法。但MTV能较SUV反映更多的肿瘤代谢信息，弥补SUV的不足。多项研究表明，TLG关系着NSCLC的预后，但目前TLG并不能很好地预测NSCLC的隐匿性淋巴结转移情况。这可能与SUV受到多种因素的影响，而TLG是基于SUV所获得的数据，在一定程度上也受到SUV的影响，可能是TLG的局限。Ouyang等引入一个新的指标——TLG，该指标是标准化后的TLG，其计算公式为TLG=MTV×（肿瘤SUV/血液SUV）。在预测临床N期肺腺癌隐匿性淋巴结转移时，TLG的AUC最大，与其他PET参数相比，是最有力的预测因素。但标准化后的TLG在NSCLC隐匿性淋巴结转移中的价值仍需大规模的前瞻性研究进一步验证。

3 肿瘤内异质性

肿瘤内异质性是恶性肿瘤的一个普遍而重要的特征，代表肿瘤细胞亚群的共存，表现为不同肿瘤细胞的生长速度、侵袭能力和药物敏感性不同。因此，肿瘤异质性对实现肿瘤的精准诊治至关重要。在PET/CT扫描时，肿瘤代谢异质因子（heterogeneity factor，HF）可以用来表示肿瘤内异质性。通过线性回归求出每个肿瘤原发灶SUV40%～80%的体积阈值函数的导数（dV/dT）来计算，其导数的绝对值为HF值。Ouyang等通过单因素和多因素分析215例临床分期为TNM期的NSCLC患者的病历资料，结果显示，肺腺癌与肺鳞癌患者的HF有明显差异，且HF是肺鳞癌患者隐匿性淋巴结转移最有力的预测因子。肺鳞癌患者HF的阴性预测值、灵敏度和特异度分别为97.1%、88.9%和61.1%。这些结果均表明，HF对预测肺鳞癌患者隐匿性淋巴结转移具有潜在的临床价值。但PET扫描上的瘤内代谢异质性可以用多种方法表示，如纹理特征、均匀密度和累积的椭圆固体数学模型SUV体积直方图，寻找一种高度可行和可重复性的方法来获得代表瘤内代谢异质性的异质性参数是有必要的。目前，HF在预测NSCLC隐匿性淋巴结转移方面的研究尚少，有待大样本研究证实其临床价值。

4 PET/CT示踪剂

F-FDG是临床最常用的显像剂之一，目前正在努力探索和评价新的显像剂。新生血管生成对肿瘤细胞的增殖和转移十分重要，整合素αvβ3在NSCLC在新生血管内皮细胞表面过表达。FAlfatide是一种新的一步标记整合素αvβ3 PET探针，具有良好的靶向性，合成简单且省时，目前已成功应用于肿瘤新生血管功能成像中。Zhou等的研究表明，F-Alfatide PET/CT显像诊断NSCLC淋巴结转移具有较高的灵敏度和特异度，分别为83.9%～100%和78.6%～96.7%，具有潜在的诊断价值。但该项研究纳入的患者数量较少，仍需要大样本研究进一步证实。Ga-Alfatide Ⅱ是另一种基于αvβ3整合素的示踪剂，Kang等的研究中，21例接受手术切除的NSCLC患者中有17例获得了淋巴结分期的病理证据，其中8例患者术后病理证实为淋巴结转移。Ga-Alfatide Ⅱ PET/CT从其中6例患者中检出23个视觉阳性淋巴结，但未能识别2个N期阳性淋巴结。F-FDG在10例患者中检测到34个淋巴结，其中7例为真阳性，3例为假阳性，有1例N期阳性患者漏诊。该研究表明，在NSCLC淋巴结转移诊断方面，Ga-Alfatide Ⅱ的特异度优于F-FDG（100%

vs

66.7%），而F-FDG灵敏度略占优势（87.5%

vs

75.0%）。表明Ga-Alfatide Ⅱ诊断淋巴结转移的灵敏度较低，F-FDG更适用于NSCLC患者的分期和治疗监测。

5 原发灶≤ 3 cm的局限性和进展

丁重阳等纳入244例PET/CT诊断为N期的周围型小病灶（肺癌原发灶最大径1.0～3.0 cm）NSCLC患者，结果表明，SUV、MTV、TLG均与隐匿性淋巴结转移有关；多因素分析结果表明，SUV、MTV是预测隐匿淋巴结转移的独立影响因素，而TLG则不是，但

P

值很接近0.05，因此，TLG的预测价值尚有待大样本临床研究进一步证实。此外，Park等通过测量139例直径＜3 cm的NSCLC患者原发灶的SUV、MTV、TLG，所有患者均接受了手术切除和纵隔淋巴结清扫，首次分析得出，SUV和基于原发病灶的体积代谢参数是小尺寸周围NSCLC隐匿性淋巴结转移的重要危险因素，且MTV比其他PET参数具有更好的预测效能。但MTV等体积参数有一个明显的局限性，尽管该研究中有40例MTV和TLG为0的患者未出现隐匿性淋巴结转移，但以截断值计算的体积代谢参数可能会漏诊SUV较低的患者。还有一项针对855例经病理证实的NSCLC（病灶直径≤3.0 cm）患者的回顾性研究，比较术前F-FDG PET/CT和胸部CT对患者淋巴结、胸内或远处转移的诊断性能，分析得出，PET/CT诊断淋巴结转移的灵敏度（44.0%

vs

12.0%）明显高于术前单独胸部CT，但特异度（81.5%

vs

97.5%）和准确度（79.9%

vs

93.9%）较胸部CT低（

P

＜0.05），表明PET/CT在术前检测病灶直径≤3.0 cm的亚实性NSCLC患者的淋巴结或远处转移方面的效能有限，不能准确发现任何胸内或远处转移，这可能与肿瘤体积较小时转移率低、假阳性率较高有关。

6 PET/CT与其他诊断技术的联合应用

6.1 纹理分析

随着PET/CT硬件设备的改善，PET显像灵敏度、空间分辨率明显提高，影像组学在分析PET图像纹理中的价值也不断提高。基于F-FDG PET/CT影像组学成为近年来肿瘤影像学一个热门的研究领域。影像组学从医学图像中获取大量有意义的定量特征，如代谢特征、纹理特征等，由于其非侵入性和捕捉基于3D图像异质性的能力，能更加准确地判断病灶的性质。有学者对PET/CT检测并经病理活检证实的336枚淋巴结进行纹理分析，结果表明峰度、能量及熵等纹理参数在淋巴结转移组与未转移组存在明显差异。这表明，纹理特征可以作为SUV值的补充，有助于更准确地判定隐匿性淋巴结转移，从而有利于提高NSCLC纵隔淋巴结分期的准确性。

PET/CT影像组学的研究目前仍然处于起步阶段，受到多因素影响，在获取特征、诊断等方面有待统一标准，还面临着诸多技术挑战，PET/CT纹理分析在预测NSCLC隐匿性淋巴结转移中的应用还需要进行大量的研究。

6.2 PET/CT联合内镜超声、纵隔镜

内镜超声引导下的细针穿刺活检技术（endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy，EUS-FNA）和支气管镜超声引导针吸活检术（endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration，EBUS-TBNA）在超声引导下进行操作，保证了其安全性、准确度、灵敏度，通过两种穿刺技术相结合，纵隔内绝大多数淋巴结均可得到取检。Hegde等对161例术前CT和PET/CT均显示纵隔淋巴结转移阴性，且病理结果明确为NSCLC的患者的416个淋巴结行EBUS-TBNA和EUS-FNA联合检查，结果发现，有21例存在隐匿性淋巴结转移，其中6例（28.57%）有隐匿性N期受累，13例（61.90%）有隐匿性N期受累。但因取材的数量受到限制以及可能取不到的微小转移灶，其假阴性率较高。对于可切除的NSCLC患者，在PET/CT上怀疑有淋巴结转移时，指南建议在超声内镜检查结果为阴性后行纵隔镜帮助诊断。Dooms等的一项前瞻性多中心研究发现，100例PET/CT与EBUS检查结果显示为cN期的患者中，24例诊断为N期。仅用超声内镜检查侵袭性纵隔淋巴结分期的灵敏度为38%，加上纵隔镜检查后灵敏度可提高至73%，阴性预测值分别为81%和91%。该研究结果显示，单纯的PET/CT与超声内镜检查对cN期肺癌纵隔淋巴结转移的检测灵敏度不能令人满意，而联合确诊性纵隔镜检查有利于发现隐匿性纵隔淋巴结（N期）受累。

隐匿性淋巴结转移的发生率较高，存在高危因素的NSCLC患者在治疗前的分期过程中，即使PET/CT显示纵隔淋巴结阴性，也应考虑联合超声内镜甚至纵隔镜对隐匿性淋巴结的转移进行探查分期。

7 小结与展望

综上所述，对早期NSCLC进行准确N分期有重要价值，不仅决定着患者的治疗方案，还关系着患者的预后。评估淋巴结转移有侵入性和非侵入性手段，前者比较准确，但有可能造成气胸、神经损伤等并发症。随着PET/CT的不断发展，其在诊断NSCLC隐匿性淋巴结转移中的价值日益凸显。原发灶的SUV是预测隐匿性淋巴结转移的可靠指标。基于PET/CT的容积参数、HF、纹理分析、EBUS-TBNA及EUS-FNA等有创检查、新的示踪剂均对隐匿性淋巴结转移的诊断有重要意义，但TLG、HF的诊断价值还有待进一步挖掘，且基于体积参数的评估有可能漏诊原发灶最大径≤3.0 cm的NSCLC隐匿性淋巴结转移。深入探究F-FDG PET/CT纹理分析对NSCLC不同病理类型、不同T分期隐匿性淋巴结转移的价值以及技术因素对纹理参数测量的影响是实现精准治疗的必经之路。