幽门螺旋杆菌感染与神经系统疾病关系的研究进展

赵光祖 李俊海 余 明 王 博 唐 钰

幽门螺旋杆菌 (

Helicobacter

pylori

，

H.

pylori

)是唯一能在人胃中生存的微生物，

H.

pylori

感染已被确认与慢性活动性胃炎、十二指肠溃疡、胃酸相关的急性感染性胃炎、胃癌等疾病有关。过去认为

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感染与神经系统疾病的关系是非器质性的，但随后的研究发现,肠-脑轴(gut-brain axis)是

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pylori

感染与神经系统之间联系的物质基础。这一研究结果引起了学术界对

H.

pylori

感染与神经系统疾病之间联系的关注，然而，目前

H.

pylori

感染在神经系统疾病患者中作用的机制尚不完全清楚。因此，本文对近5年来该方向的研究进展进行综述回顾，旨在为临床研究提供思路。

1 H.pylori感染与多发性硬化(multiple sclerosis，MS)

MS的产生有着复杂的病理与生理因素，与

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感染的关系也并未完全阐明。但可以明确微生物感染与宿主的相互作用主要通过穿透呼吸道和/或胃肠道黏膜或直接进入人体产生。Salim等对确诊为MS患者的血清进行

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IgM和IgG抗体检测，结果显示MS患者中

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IgM和IgG抗体水平与对照组相比明显降低，且在女性患者中更为显著。Ranjbar等对387例MS患者的血清进行

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IgG抗体检测，结果显示与

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IgG抗体血清阴性的MS患者相比，

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感染的MS患者抗炎细胞因子白介素4(interleukin 4，IL-4)和白介素10(interleukin 10，IL-10)水平明显增高，因此研究者认为

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感染是MS患者的保护因素。然而， Gerges等对65名确诊的MS患者与65名年龄和性别匹配的健康个体，使用ELISA技术测量抗

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IgG的血清含量的研究发现,高

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IgG抗体水平与MS发病率尤其是继发进展型多发性硬化(secondary progressive multiple sclerosis,SPMS)发病率呈正相关。但这并不能说明Gerges的实验结果与Yao、Salim研究结论相违背，其可能是由于

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感染导致了MS患者的抗

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IgG升高。 从以上的研究可以了解到多数研究者认为

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感染是MS患者的保护因素，但其保护作用的确切机制还需进一步了解。

2 H.pylori 感染与阿尔兹海默综合征(Alzheimer’s disease, AD)

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感染在胃中诱导抗原特异性T细胞反应，并且持续地产生细胞因子通过血脑屏障。当前研究认为

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和AD之间潜在关系的机制有以下几点：①叶酸和维生素B12吸收不良触发血清高半胱氨酸浓度和神经毒性增加；②由T细胞介导的免疫反应，一氧化氮的过表达或宿主结构的分子模拟引起的细胞凋亡；③细胞因子、血小板活化和类花生酸增加；④

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感染可能会穿越血脑屏障并导致淀粉样蛋白沉积。 Beydoun等在针对

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感染而进行的一项国家调查中发现，

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血清学反应阳性与AD死亡率、全因痴呆发病率和AD痴呆发病率呈正比，但仅限于男性和社会经济地位较高的群体中。Katsinelos等发现Tau(微管相关蛋白)是AD与

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感染之间的物质基础。然而，在Fan等的一项研究中则没有发现在荷兰人群中

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感染与全因痴呆或AD风险之间存在关联的证据，Fan等认为这可能与荷兰地区的

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毒力较低有关。Zhou等建立

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感染的小鼠模型，结果显示

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感染与AD之间没有联系；Zhou等认为这可能是由于细菌致病因子释放效率低下或宿主炎症反应水平过低所致。上述研究表明,

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感染和AD的关系虽然有部分的理论和临床回顾性调查的支持，但具体的病理生理学机制仍需进一步研究。

3 H.pylori感染与帕金森氏病(Parkinson’s disease,PD)

PD是一种多中心的神经变性疾病，其特征在于通过在中枢神经系统(central nervous system，CNS)黑质及其他神经系统的α-突触核蛋白(α-Synuclein)的积累和聚集，

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感染后触发的自身免疫效应物质通过脑-肠轴，从而影响PD的发生和发展。Shen等进行一项meta分析以评估

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感染与PD之间的相关性，结果表明

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感染与PD发病相关。Huang等在台湾地区进行了一项回顾性队列研究，结果表明

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感染与罹患PD的风险相关。Augustin等通过对PD患者的胃组织进行活检中发现

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感染与PD患者的死亡率无关，但猪螺杆菌(

Helicobacter

suis

)感染与PD患者的死亡率相关 。Wang等进行了一项meta分析以评估各种微生物感染与PD患病风险之间的关联，结果表明感染

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会增加PD的患病风险。上述研究表明，

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感染是PD发病机制中的关键因素。因此，研究认为PD患者根除

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或使肠道菌群恢复正常能改善患者的肠道症状，提高左旋多巴的吸收及患者的运动功能。

4 H.pylori感染与视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)

NMO是一种严重的复发性疾病，研究发现3/4的NMO与选择性结合水通道蛋白4(aquaporin4,AQP4)IgG抗体升高有关。在AQP4 IgG抗体阳性的NMO患者中

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-中性粒细胞激活蛋白(neutrophil activating protein,NAP)抗体水平与最终扩展残疾量表(expanded disability status scale,EDSS)评分和髓过氧化物酶水平呈正相关，这表明

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是视神经脊髓炎的恶化因素，且

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-NAP可能直接参与了视神经脊髓炎的恶化。在我国人群中也证实，NMO患者的

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血清阳性率明显高于MS患者和正常人群。上述研究均表明，

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感染可能是NMO的危险因素。由于细菌拥有自己的水通道蛋白且与人AQP4具有一定的序列同源性，所以人AQP4和细菌水通道蛋白之间的分子相似性可能是NMO和

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感染之间联系的物质基础。

5 H.pylori感染与偏头痛

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感染与偏头痛的关系可能是由于局部慢性炎症分泌的炎性和血管活性介质通过血液循环作用于脑部血管从而引起脑血管痉挛。血管假说和炎症假说为偏头痛与

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感染的相关性研究提供了理论支持。有流行病学研究表明，根除

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有益于控制偏头痛。Lee等发现，原发性头痛(如偏头痛和慢性紧缩性头痛)患者的发病率与

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感染之间没有联系，这可能和

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感染的地域差异和样本量有限有关。Akbari等的研究发现，

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感染患者的偏头痛发病率增加。另外一项研究也支持这一结论。综上所述，目前

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感染与偏头痛的相关性尚存争议。多数的研究表明，

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感染可能会影响偏头痛症状，但目前尚无系统的研究支持患者

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感染的相关性，也无将根除

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感染列为改善偏头痛症状的治疗方案。

6 H.pylori感染与缺血性卒中(ischemic stroke，IS)

慢性感染和炎症是已知确认的引起IS的重要因素。Lucchese等研究发现炎症介质如 C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)和白介素6(interleukin 6,IL-6)的升高会增加IS发生的风险。Shindler等分析147 936健康人群的数据，其中

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阳性患者的中风患病率增加。Huang等在10年间对两组年龄和性别匹配患者的IS发病率进行比较，其中诊断为

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阳性的患者的发病率更高。与这些研究结论相反的是，Andrew等在调查中发现，

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感染被根除的患者若再进行抗生素治疗后增加了IS患者的死亡风险。由于

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感染是可治疗的疾病，所以有可能通过治疗

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感染及其相关疾病的发病率来降低中风的风险和负担，但目前的得到的结论依赖于观察研究且因果关系仍不明确。综上所述，诸多神经系统疾病的发生都与

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感染有着密切的联系 但当前对

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感染与神经系统疾病相关性的研究多集中于临床观察及流行病调查，较少有经过对

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感染的治疗来影响或者改善神经系统疾病的研究，其原因可能与研究者对于幽门螺旋杆菌感染和神经系统疾病相关性的研究并不深入有关。未来的研究方向将着重于更大样本量研究和分子生物学技术应用等方面，期待未来的研究能为

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感染与神经系统疾病相关性提供更多的理论依据。