卡培他滨在转移性乳腺癌中的研究进展

刘敏，李倩，黄庆华，宋玮

天津市第五中心医院药剂科，天津 300450

卡培他滨口服后，在机体内通过体内三步酶链反应转化为5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU），类似于临床为患者持续输注5-FU。该反应过程中，最终反应是由一种在肿瘤组织中高表达的胸苷磷酸化酶（thymidine phosphorylase，TP）介导的，这也一定程度上决定了卡培他滨在肿瘤组织内具有高度的特异性，尤其适合用于晚期或转移性肿瘤患者。多数转移性乳腺癌患者均经过了一定程度、一定时间的临床治疗，多已对紫杉醇及蒽环类药物耐受。卡培他滨能够一定程度上缓解患者在维持治疗过程中的耐药情况，即使多次化疗，依旧具有相对较高的安全性。机体代谢的过程中，卡培他滨经过TP催化发挥抗肿瘤作用。研究发现，紫杉醇类药物能够在一定程度上增加肿瘤患者体内肿瘤细胞的TP活性，有利于卡培他滨在机体内发挥抗肿瘤活性。本文总结了卡培他滨在晚期乳腺癌的治疗过程中的应用进展，为晚期乳腺癌的临床治疗提供参考，现报道如下。

1 卡培他滨药理性质

卡培他滨是一种新型口服细胞毒类药物，口服后可完整地通过胃肠壁，经肝脏羧酸酯酶催化代谢为5’-脱氧-5-氟胞苷（5’-deoxy-5-fluorocytidine，5’-DFCR），然后经肝脏和肿瘤细胞中的胞苷脱氨酶催化转化为5’-脱氧氟尿苷（5’-deoxy-5-fluorouridine，5’-DFUR），最后经TP催化转化为5-FU。卡培他滨及其代谢产物5’-DFCR和5’-DFUR并不具有细胞杀伤作用，而最终产生的5-FU对肿瘤细胞产生选择性细胞毒作用。卡培他滨口服后，以完整的分子穿过肠黏膜而迅速完全地被人体吸收，然后完全转化为5’-DFCR及5’-DFUR。卡培他滨吸收迅速，为0.3～3.0 h，吸收范围较广（≥70%），口服后约2.0 h（T）后可达到最大血药浓度（C），为2.7～4.0 mg/L；辛辣、刺激、油腻的食物可降低卡培他滨的吸收速度和吸收程度，C和T下降60%，胸苷酸合成酶抑制剂的C下降43%；食物使卡培他滨和胸苷酸合成酶抑制剂的T延长1.5 h。对人类血清的体外实验表明，卡培他滨与血浆蛋白的结合率相对较低（54%），且呈非浓度依赖性。3种代谢物5’-DFCR、5’-DFUR和5-FU与血浆蛋白的结合率分别为10%、62%和10%。卡培他滨对血浆蛋白结合分子的置换作用极其轻微，低蛋白结合也利于卡培他滨渗入组织。

药物化疗是肿瘤治疗的常用方法，虽然难以彻底治愈，但可延长患者的生存时间，改善生活质量。无论是常规化疗还是联合化疗，在进行抗肿瘤治疗的同时，化疗药物均会对患者产生刺激作用，使患者在服药期间出现一系列不良反应，增加了患者的不适感。对卡培他滨应用过程中的不良反应进行总结发现，骨髓抑制、手足综合征及消化道反应是肿瘤患者化疗后出现较多的不良反应。有学者针对卡培他滨在抗肿瘤化疗过程中所产生的不良反应进行分析发现，卡培他滨属于5-FU前体，为氟化嘧啶类药物的一种，用药后通过三步酶链反应转化为5-FU，对肿瘤细胞产生作用，并发挥良好的抗肿瘤作用。同时，卡培他滨还属于细胞毒性药物，可促使5-FU在病灶中高表达，从而对细胞毒性产生靶向作用，达到减少药物不良反应的效果。

目前，关于转移性乳腺癌研究的随机对照试验多联合化疗进行抗肿瘤治疗，本文总结卡培他滨在临床抗肿瘤治疗中的使用方法。田美娟等探讨卡培他滨治疗晚期三阴性乳腺癌的疗效，将转移性三阴性乳腺癌患者随机均分为对照组与观察组，每组39例，对照组患者给药方案：第1天，多西他赛75 mg/m，顺铂175 mg/m；观察组患者给药方案：第1天，多西他赛75 mg/m，第1～14天，卡培他滨2000 mg（/m·d），每天2次。结果显示，乳腺癌组织关键酶的表达水平明显高于周围正常组织，表明卡培他滨对这些肿瘤细胞的细胞毒作用较强，而对正常细胞的不良反应较轻微，其在转移性乳腺癌中单独应用时，客观有效率为26%～36%。Raemdonck等将转移性乳腺癌患者分为对照组和观察组，对照组患者给药方案：第1天，多西他赛75 mg（/m·d），顺铂175 mg/m；观察组患者给药方案：第1天，多西他赛75 mg/m，第1～14天，卡培他滨900 mg/m，每天2次。崔志超等的研究中，对照组患者给药方案：第1天，顺铂175 mg/m，多西他赛 75 mg/m；第 1 天，多西他赛 75 mg/m，第 1～14天，卡培他滨1000 mg/m口服。以上用药方案表明，卡培他滨具有非常独特的抗肿瘤作用机制，对肿瘤具有“靶向性”杀伤作用，具有高效、低毒的特点。临床实际用药过程中发现，接受卡培他滨治疗患者的耐受性较好，且生活质量较高。上述研究通过比较中位生存时间、疾病进展、治疗效果及不良反应发生情况，进一步评估了卡培他滨的治疗效果，同时对各个药物联合应用的安全性进行了评估，可有效观察药物毒性。

2 卡培他滨单药治疗

转移性乳腺癌患者大多已经接受过化疗，同时机体的免疫力较差，长期应用化疗药物会产生一定的不良反应，对肿瘤细胞转移的控制效果较差，降低了化疗药物的治疗效果，增加了患者的经济压力，不利于病情的有效控制。因此，如何采用综合、有效、经济的药物治疗转移性乳腺癌十分重要。卡培他滨作为一种口服药，适合患者门诊随诊。转移性乳腺癌患者就诊不便、依从性较差，易复发。有研究将卡培他滨与既往所用的其他药物治疗转移性乳腺癌的疗效进行比较，其治疗情况、用药时间、疗程等并无影响。即使患者接受了手术，卡培他滨也与既往的手术无病间期没有一定的关联，因此，这也一定程度上肯定了卡培他滨对化疗耐药的转移性肿瘤患者的安全性和普适性。也有研究将卡培他滨与紫杉醇进行对比，发现卡培他滨在晚期乳腺癌患者中的毒性明显较低，有效率较高。另有研究发现，卡培他滨单独用于转移性乳腺癌患者的中位进展时间为3.2个月，中位生存时间为12.2个月。围绕卡培他滨应用后不良反应方面的研究发现，化疗期间应用卡培他滨的主要不良反应为腹泻或手足综合征，而骨髓抑制或脱发等的情况相对较少，表明卡培他滨用于转移性乳腺癌的疗效显著，其不良反应可通过相关的对症干预缓解，也有希望用于替代CMF方案（第1天，环磷酰胺600 mg/m，氨甲蝶呤40 mg/m，5-FU 600 mg/m，21天为1个周期）作为转移性患者的用药方案。但肿瘤患者多为门诊患者，长期服药经济负担较重，且门诊治疗过程中患者的依从性或临床效果不便于随访观察，这在一定程度上限制了卡培他滨在晚期转移性乳腺癌中的应用。

3 卡培他滨联合用药

3.1 卡培他滨联合紫杉醇

对于转移性乳腺癌患者的临床治疗，是在紫杉醇类药物的基础上，选择与其无交叉耐药反应的其他药物共同使用，可最大程度上避免临床治疗失败。卡培他滨是目前经研究证实的、具有良好联合应用价值的药物。这主要是因为紫杉醇进入机体后，能在一定程度上提高肿瘤组织的TP活性，与卡培他滨发挥协同作用，尤其是对于已经出现转移的乳腺癌患者，两药联合的安全性较好。有研究证实，DC方案[第1天，多西紫杉醇75 mg/m静脉滴注，卡培他滨2000 mg（/m·d）口服，每天2次，14天为1个疗程]应用于晚期转移、复发的乳腺癌患者中，作为一线治疗能明显降低23%的死亡风险，延长生存期3个月左右。另一项研究纳入511例进展期乳腺癌患者，比较蒽环类抗生素联合卡培他滨+紫杉醇与紫杉醇单药的疗效，结果显示，患者的治疗总有效率和中位生存时间均存在明显差异，证实联合用药方案的临床疗效相对较好；同时，单药组患者的不良反应主要为关节疼痛或不同程度的骨髓抑制，联用组患者的主要不良反应为胃肠道反应和手足综合征，经过一定的对症处理，患者均可耐受且不良反应可控，表明卡培他滨联合紫杉醇具有更好的临床应用价值。

3.2 卡培他滨联合长春瑞滨

在临床对肿瘤患者的化疗中，长春瑞滨通常与卡培他滨联合使用，尤其在乳腺癌化疗方面，其临床总有效率可达50%。一项针对长春瑞滨联合卡培他滨的二线抗肿瘤方案的研究发现，对于复发性转移乳腺癌患者的治疗，患者在接受长春瑞滨联合卡培他滨持续治疗2个疗程（3周为1个疗程）后，患者的最终总有效率为58.3%，且血液毒性相对较轻，程度多为2级以下，充分证实了两药联合的效果，且不良反应轻微，耐受性相对较好。

3.3 卡培他滨联合铂类药物

对于化疗失败的患者，维持治疗方案多采用几种药物化疗，剂量通常相对较小，在满足患者治疗需求的同时，能够最大程度上延缓疾病进展，帮助患者提高临床获益。铂类药物是目前医学界公认的一线化疗药物，对乳腺癌的缓解率约50%；且临床应用过程中，与其他的抗肿瘤药物无交叉耐药，为卡培他滨提供了良好的应用基础。一项针对90例转移性乳腺癌的研究发现，卡培他滨口服2周后停药1周，然后每个治疗周期的第1～3天静脉滴注顺铂，联合应用2个周期后，患者的治疗总有效率为42.2%，且不良反应轻微可控，对症处理后，其手足综合征、白细胞降低等不良反应可恢复至治疗前水平，表明卡培他滨联合顺铂的安全性较好，消化系统持续时间较短，且卡培他滨和顺铂的价格相对便宜，适合在基层医疗机构中推广。

3.4 卡培他滨联合其他靶向药物

转移性乳腺癌患者的预后相对较差，实验室检测发现，人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）在转移性乳腺癌患者中高表达。此外，Ki-67也在乳腺癌复发中发挥关键作用。对于HER2高表达患者，曲妥珠单抗是目前全球公认的首例人源性单克隆抗体，其在转移性乳腺癌患者的临床治疗中效果突出，社会认可度较高，甚至有研究将其作为HER2蛋白阳性乳腺癌患者临床治疗的金标准。基于此，考虑到卡培他滨是临床已证实的安全性良好的抗肿瘤药物，二者联合的抗肿瘤疗效已成为临床研究的热点。一项研究纳入18例HER2阳性高表达的转移性乳腺癌患者，在接受3周（1个周期）的联合化疗后，患者的中位生存时间为10个月，总有效率高达62%，且不良反应较轻微，这一积极的结果更加值得被临床高度关注，并为后续此类HER2高表达的转移性乳腺癌患者临床治疗提供了参考，为临床后续的相关研究提供了方向。

4 小结与展望

卡培他滨的临床应用价值较好，特别是在化疗失败的复发转移性乳腺癌的临床治疗中，其单独或与其他药物联合应用，抗肿瘤活性仍较好，用药方便，且价格相对低廉，临床应用前景较高，值得在转移性乳腺癌的治疗中进一步探索。但本文仅针对卡培他滨在转移性乳腺癌中的研究进展进行综述，尚未对转移性乳腺癌的治疗效果及作用机制进行研究，下一步针对卡培他滨对转移性乳腺癌的治疗效果及作用机制进行探究，为其他研究提供参考意义。