肠道菌群与肺癌关系的研究进展△

张阿润，刘传波，赵鹏飞，王玥慧，孙晓静

北京中医药大学第二临床医学院肿瘤科，北京 100078

人类胃肠道中存在着大量微生物，包含细菌、真菌、病毒等，共同构成了肠道微生态。正常生理状态下，各菌群保持动态平衡，以促进物质代谢及免疫防御等功能，是维持人体健康的必要因素。肺部原发性恶性肿瘤是威胁人类生命健康最常见的恶性肿瘤之一。根据世界卫生组织（WHO）公布的《World Cancer Report 2020》显示，肺癌是全球年龄标准化发病率和年龄标准化死亡率最高的恶性肿瘤。2018年，全球新增肺癌约210万例，新增死亡约180万例，肺癌患者的总生存期依然很短。近年来的研究表明，肺癌的发生发展与人体肠道菌群密切相关，越来越多的学者认识到调节和维持肠道的生态平衡可以抑制肿瘤进展。本文对近十年中西医在肠道菌群与肺癌关系的最新研究进展进行综述。

1 肠道菌群的作用机制

肠道菌群通过一个复杂的网络机制来影响宿主的健康，包括调控代谢、免疫和神经内分泌间的相互作用。

1.1 影响代谢及化疗疗效

恶性肿瘤细胞通过重新编程获取营养物质，并进行新陈代谢来满足自身发育，其合成和代谢方式具有多样性，除糖酵解和谷氨酰胺分解等经典途径，也有自噬、利用细胞外脂质和蛋白等方式。Liu等研究发现，与健康对照组相比，肺癌患者的肠道菌群数量及多样性下降，如厚壁菌群数量及厚壁菌/拟杆菌比例均明显下降。厚壁菌门和拟杆菌门均能将未消化吸收的碳水化合物和蛋白质转化为乙酸，促进宿主吸收或储存能量，因此，二者的比例十分重要。张维全对37例非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者和33名健康对照者的粪便进行16S rRNA测序后发现，NSCLC患者梭杆菌门及拟杆菌门的相对丰度增加，厚壁菌门的相对丰度降低；此外，采用PICRUSt软件预测受试者的肠道菌群基因功能谱，从而预测其菌群代谢通路，结果显示，NSCLC患者的肠道菌群代谢通路较富集，如复制与修复、碳水化合物代谢、能量代谢、酶家族及核酸代谢等，而对照组的功能通路更富集，如细胞运动、膜转运、信号转导及转录等。肠道菌群数量和多样性的差异也会影响肺癌的化疗效果。Gui等通过对Lewis肺癌小鼠进行随机对照试验发现，顺铂与万古霉素、氨苄西林和新霉素混合抗生素联合治疗Lewis肺癌小鼠，由于宿主的肠道菌群数量及多样性失衡，肿瘤体积较单纯使用顺铂治疗的小鼠更大、存活率更低；相比较而言，顺铂联合乳酸杆菌治疗的小鼠肿瘤体积较单纯顺铂处理的小鼠明显减小、生存时间较长。同时，与单纯顺铂的治疗方案相比，顺铂联合乳酸杆菌治疗方案可以促进γ干扰素、穿孔素1和颗粒酶B的mRNA高表达，证实了肠道有益菌群的抗肿瘤作用，还能加强顺铂抑制肿瘤生长和促肿瘤凋亡的作用。但菌群和宿主的互利共生关系是建立在多重屏障及免疫感应的基础上的，一旦屏障或免疫感应出现缺陷，就会出现菌群种类及数目改变、肠道细菌移位情况，加剧体内菌群的失衡和紊乱，化疗药物的抗肿瘤效果也会受到负性影响。有研究显示，肠道中的β葡萄糖醛酸酶可以再次激活伊利替康的活性代谢产物SN-38，产生胃肠道毒性，如出现严重的剂量限制性腹泻，而抑制这些酶的活性可以有效缓解上述不良反应。

由此可见，目前的研究已经证实，肠道菌群可以通过代谢影响药物的有效性，但在肺癌的治疗过程中，多种因素如环境、食物、手术治疗、辅助药物（如抗生素）及化疗药物也会影响肠道菌群及其代谢功能。因此，虽然肠道菌群及其代谢功能的改变与肺癌密切相关，但尚不能排除菌群数量及多样性的改变是由于病情进展而被动产生的可能性。

1.2 炎症

研究表明，肿瘤的发生发展伴随着局部炎性微环境的改变，二者的关系十分密切，即控制肿瘤相关炎症可以在一定程度上抑制肿瘤进展。此外，参与炎症反应的细胞如粒细胞、淋巴细胞等，没有肿瘤细胞高突变、快增殖的特性，且不容易对药物产生耐药性。

肠道菌群的平衡与肠道黏膜的屏障功能密切相关。Zhang等的肠道菌群与宿主炎症状态的相关性分析结果显示，中性粒细胞/淋巴细胞比值与戴阿利斯特杆菌属和瘤胃菌科呈负相关，白细胞介素-6与瘤胃菌科、肠杆菌属、巨单胞菌属及链球菌属也呈负相关。但曾贵林的研究得到了不同的结论，该研究选取10例晚期NSCLC患者化疗前后的粪便标本，进行肠道微生态群落及代谢功能分析，结果发现，NSCLC患者的肠道菌群多样性与炎症标志物（中性粒细胞/淋巴细胞比值、血小板/淋巴细胞比值、淋巴细胞/单核细胞比值）无明显相关性。

目前，关于肠道炎症影响肿瘤发展和治疗的相关临床研究较少，结果也不完全一致，仍然缺乏确凿的证据证明肠道炎症和肿瘤间有直接关联，需要纳入更多样本量进行验证。

1.3 免疫调节

传统的抗肿瘤治疗方法如手术、放化疗等，容易损伤患者的免疫系统，无法及时清除肿瘤细胞，导致病情进展。另一方面，免疫系统可被抑制从而促进肿瘤细胞生长。因此，免疫治疗成为抗肿瘤治疗的新方法，主要包括被动免疫治疗和主动免疫治疗。被动免疫治疗通过输注肿瘤抗原的特异性单克隆抗体抑制肿瘤进展，主动免疫治疗通过给予抗原刺激诱导患者自身免疫系统产生特应性免疫反应，从而主动抑制肿瘤发生发展。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI），如程序性死亡受体 1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）抗体，在NSCLC的临床治疗中也表现出了持久的抗肿瘤作用。

肠道菌群对免疫系统的影响不容忽视，已有研究发现，使用纳武单抗治疗NSCLC时，无效患者较有效患者含有更丰富的布氏瘤胃菌群、戴阿利斯特杆菌群、萨特菌属，而有效患者中颗粒链球菌属的数目明显升高。晋悦萍利用16S测序法分析接受免疫治疗的晚期NSCLC患者的菌群数据，结果发现，肠道菌群的多样性与PD-1抑制剂治疗疗效密切相关，即具有高菌群多样性的患者无进展生存时间明显长于低多样性患者。Routy等也同时发现，对接受过PD-1免疫治疗的晚期NSCLC患者肠道菌群的研究中，具有更多样性肠道菌群的患者会对治疗更加敏感，且患者对治疗的敏感性与肠道内嗜黏蛋白艾克曼菌的数量有关。此外，Jin等的发现也在一定程度上证实，部分肠道菌属与抗PD-1治疗的疗效密切相关。动物实验模型发现，将对免疫治疗有效患者的粪便移植到无菌小鼠体内，可以改善ICI的作用，增强其抗肿瘤作用。Chaput等分析了接受伊匹单抗治疗的NSCLC患者的肠道菌群发现，疗效较差患者的拟杆菌属的相对丰度较高，而反应良好患者的肠道内粪杆菌属的相对丰度较高。

2 肺癌与肠道菌群的中医药研究

2.1 中医药对肠道菌群及肺癌的认识

肺癌属于中医理论体系中“肺积”“息贲”等范畴。张怡等采用因子、聚类分析法对既往文献中肺癌治疗的方药进行研究，结果显示，肺癌病因既有正气不足，也有气滞、血瘀、痰凝等实邪存在；病性本虚标实，虚实夹杂，涉及肺、脾、肾。通过筛选136首中医药治疗肺癌方发现，治疗方中运用频率较高的药物种类为补虚药、化痰止咳药、活血化瘀药；其主要治法为益气养阴兼以化痰、活血。中医药治疗能显著提高肺癌患者的生活质量和临床疗效，有研究发现，中医药能从促进肿瘤细胞凋亡、促进辅助T细胞动态平衡等方面，抑制NSCLC的免疫逃逸。另有研究发现，多种中药成分及其衍生物如雷公藤红素、重楼皂苷、桔梗皂苷等均可调控肿瘤细胞死亡性自噬活性，参与NSCLC治疗。

中医对脾的生理功能的理解即“脾主运化”，这可能是与肠道菌群关系最为密切的学说之一。肠道菌群失调可导致患者肠道功能紊乱，在原发病的基础上出现腹泻、腹胀、乏力、营养吸收障碍等症状，这些症状与中医的“脾虚”的表现高度一致。郑昊龙等通过建立脾虚小鼠模型检测肠道菌群，结果发现，脾虚状态可影响肠道菌群的多样性及显著差异物种数量。任平等的研究也发现，与非脾虚泄泻患者相比，脾虚泄泻患者的肠道菌群失衡更为严重。因此采用“健脾补虚”的治法对肠道菌群失调进行干预，有重要的临床意义。

在中医五行学说中，脾属土，肺属金，根据“五行相生”“虚则补其母”等理论，治疗肺部疾病常采用“培土生金”法，即将补益中焦脾土而治疗肺金不足的方法作为基本治疗原则，可以尽早控制病情进展，体现了中医治未病的思想。现代医学采用培土生金法联合化疗治疗肺癌，能有效缓解患者的临床症状，改善生活质量，效果优于单独化疗。

2.2 中医药调节肠道菌群

中药的有效作用成分需与肠道菌群相互作用，转变为次生代谢产物后作用于靶器官。已有研究发现，中药单体或中药复方可以通过促进肠道菌群稳态、增加益生菌数量和种类等预防和治疗疾病，如丹参素冰片酯能够维持肠道屏障完整，改善甚至逆转高脂饮食引起的肠道菌群失调。有研究发现，从麦冬中提取的水溶性β-d果聚糖MDG-1-1不易消化，但可以通过调节肠道微生物群代谢，降低厚壁菌/拟杆菌的比例。章常华等的研究发现，高剂量的葛根芩连汤可能增加肠道菌群中益生菌——约氏乳酸杆菌比重，中剂量可以增加拟杆菌门比重。孙晓泽等通过观察升降散对大鼠双歧杆菌、大肠杆菌、乳酸杆菌、肠链球菌、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6的影响，结果发现，给药后大鼠的益生菌（如乳酸杆菌）增加，致病菌（如肠链球菌）显著减少。

2.3 调节肠道微生态的抗肿瘤中药方剂

中医药治疗肺部肿瘤，多采用补虚、理气、活血和化痰等方法。中医脏腑理论认为“肺与大肠相表里”，肺为里，大肠为表，经脉相互络属，二者病理生理关系密切。可以采用抑制肠道内炎症反应、调节维持肠道菌群平衡、改善肠道的功能状态、恢复肠道菌群的多样性等方式有效治疗肺部疾病。中医药与肠道微生态联系密切，已有研究发现，部分中药或复方既能调节维持肠道菌群平衡，又具有抗肿瘤作用，这些中药及复方以健脾益气利湿为主，可促进有益肠道菌群生长，提高机体免疫力。因此，可以假设上述中药或复方是通过调节肠道微生态发挥其抗肿瘤作用的。柳影将60例气虚痰湿型肺癌患者随机分组，结果发现，化疗后服用平胃散的患者正常菌群数量上升，接近健康者，而未服用平胃散、仅接受化疗的对照组患者，化疗后肠道菌群紊乱进一步加重。贾羲等研究发现，山茱萸提取物可通过诱导肿瘤细胞凋亡并干扰细胞周期分布，在体内外抑制Lewis肺癌细胞的增殖。另有研究表明，山茱萸单煎液能促进双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌的繁殖，抑制有害菌如肠杆菌和肠球菌的生长，从而降低机体内炎症因子水平。

2.4 中医治疗肺癌的理论基础

有研究通过代谢组学观察胎儿肠道发现，胎儿肠道含有大量源自细菌的代谢物和芳香烃受体，由此推测，胎儿在子宫内或许就已经获得了肠道微生物丛。肠道微生物菌群由各种各样的细菌组成，对人类宿主发挥吸收和储存能量、维持肠道正常生理功能等各种功能，影响宿主的免疫防御系统等。关于晚期肺癌肠道菌群的组成和多样性变化，多项研究认为，晚期肺癌患者肠道有益菌数量和菌群多样性降低，其中放线菌属、双歧杆菌属、芽孢杆菌属及丁酸梭菌等细菌丰度的减少或许可以成为肺癌进展的标志物。

中医对肺癌的病因病机也提出了多种学说，但基本明确其证属于“正虚邪实”。如《医宗必读》记载“积之成者，正气不足，而后邪气踞之”，所以“扶正”与“祛邪”已经成为了中医药治疗肺癌的根本大法，且多以“扶正”为主、“祛邪”为标。《黄帝内经·素问·刺法论》记载“正气存内，邪不可干”，只有正气充足，才能使身体有效抵抗致病邪气侵入。蔡华珠等研究认为，“正气”指精、气、血、津液及人体对外界环境变化的适应能力。脾为后天之本，吸收转化水谷精微以化生气血，因此，确保正气充裕的核心是固护脾气。

且五行中脾土生肺金，补脾以滋肺，则显得尤为重要。如《石室秘录》提出，“治肺之法，正治甚难，当转治以脾，脾气有养，则土自生金”，通过补脾达到治疗肺病目的。宋军等研究也证明，四君子丸能明显调节Lewis肺癌动物模型肿瘤组织中B细胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）和Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2-associated X protein，BAX）的表达水平，促进肿瘤细胞凋亡。因此，培土生金法治疗肺癌具有理论基础支持，在广泛的临床实践中取得了良好的效果。肺又与大肠相表里，脾气健运，肺气充足，大肠就可以维持正常的生理功能。“肺脾同治”“肺肠合治”是中医治疗肺癌的优势，通过培补后天之本，使肠道菌群趋于平衡，增加有益菌的数量及种类，促进有害菌的排出，减轻肠道的炎症反应，改善肺癌患者的预后。

3 小结与展望

肺癌的早期症状和体征不明显，中国肺癌筛查普及率有待提升，多数患者确诊时已处于中晚期，目前，多数肺癌患者的肠道菌群改变的相关研究均是针对晚期肺癌患者的横断面研究，且验证结论的研究样本量相对较少。目前，针对肺癌与肠道菌群的相关研究仍然处于相对新颖但发展迅速的阶段，其将在疾病预防、诊断、治疗和预后监测方面显示出巨大潜力。