TLR4信号协同机械力受体Piezo1调控巨噬细胞的抗感染免疫应答

TLR信号通路在天然免疫对抗感染中具有重要作用.2015年周大旺和陈兰芬教授研究团队在NatureImmunology杂志上发表封面文章，阐释了吞噬细胞中TLR信号通路可以激活Hippo信号通路关键激酶Mst1和Mst2，进而活化Rac家族蛋白来调节线粒体向吞噬小泡募集并释放活性氧(ROS)来清除病原体[1]，然而TLR受体如何激活Mst1/2尚未被阐明.

2021年6月10日，周大旺和陈兰芬教授研究团队在NatureCommunications杂志上发表了研究论文[2]，揭示TLR4受体可以和机械敏感性离子通道Piezo1受体协同作用，通过钙离子激活CaMKⅡ-Mst1/2-Rac信号通路来清除病原体(图1).Piezo1是细胞感应外界机械力的一种感受器，活化的Piezo1特异性促进胞外钙离子内流，实现了外环境机械力到胞内生物学信号的转换和传递.巨噬细胞在各组织中巡回迁移和清除病原体时，会遭受各类机械力的刺激与调控.该研究发现当巨噬细胞在细菌感染或TLR4配体脂多糖(LPS)刺激下，TLR4受体与Piezo1受体形成复合体，Piezo1活化产生的钙流激活CaMKⅡ，进而磷酸化和激活Mst1/2，活化Rac信号通路来促进巨噬细胞的吞噬和细菌清除能力；而在巨噬细胞中敲除Piezo1后，上述功能被显著抑制.在巨噬细胞中抑制CaMKⅡ激酶活性、敲除Mst1/2或Rac1也均可造成和Piezo1受体缺陷相似的表型.该研究表明Piezo1所介导的机械力传导信号在TLR4调控的宿主抗病原体的天然免疫应答中具有重要作用，也阐明了TLR4受体如何活化Hippo信号通路的重要机制.

图1 TLR4协同Piezo1促进巨噬细胞对病原体的吞噬杀伤

力学生物学是当前生物学研究的热点.机体在发生损伤、感染、以及癌变等疾病时，细胞所处微环境的物理性质会发生显著变化，免疫细胞可以通过机械敏感受体来感知这些变化，进而表现出不同的免疫应答反应.本项研究阐明了巨噬细胞中Piezo1可以通过与TLR信号通路相互作用来直接调控巨噬细胞对于病原体的清除.最近其他课题组的研究也发现Piezo1调控巨噬细胞的炎症反应[3]、吞噬作用[4]，以及在巨噬细胞中Piezo1和TLR信号存在关联[5]，进一步证实Piezo1在巨噬细胞中的重要调控作用，为研究机械力在免疫系统中的功能提供了新思路.