前庭神经炎患者25羟维生素D和C反应蛋白水平的研究

李秀花， 孟 萌， 宋江曼， 田珊珊， 徐长波

前庭神经炎(Vestibular Neuritis，VN)是临床上常见的外周性前庭疾病，表现为急性自发性眩晕持续24 h以上，朝向健侧的水平-旋转性自发眼震、甩头试验阳性、无听力损失，无非前庭的神经病学病因[1]。它占头晕门诊的3.2%～9%，VN的发病率为3.5/100000～15.5/100000[2]。男女发病率基本一致，30～60岁多发，无明确的好发季节[3]。前庭神经炎的病因尚未完全清楚，越来越多的证据表明病毒感染后的炎症反应在VN进展和病因中发挥重要作用[4～6]。这些促炎因子激活可导致血栓事件增加引起的前庭器官微血管灌注减少，并最终由于灌注减少和(或)梗死而导致前庭器官功能丧失[7]。C反应蛋白(C Reactive Protein，CRP)是肝脏合成的一种急性炎症反应蛋白。据报道VN患者的CRP和纤维蛋白原水平明显高于健康受试者[8]。维生素D(VitD)是一种脂溶性维生素，在调节炎症和免疫过程中发挥重要作用[9，10]。近年来许学者研究指出血清中25·羟基维生素D更能准确的反映人体内维生素D的状况，因此临床中常将测定的血清25(OH)D水平作为评估人体维生素D状况的主要指标[11]。前庭神经炎作为前庭系统的一种常见疾病，其发生是否和急性炎症反应关联，以及VN和维生素D缺乏是否有关，国内外鲜有报道，因此，我们开展了这项研究旨在通过对VN患者和健康对照者的血清25-羟基维生素D及CRP水平的比较分析，能对VN的病因、发病机制有更全面深入的认识。

1 资料和方法

1.1 研究对象 2019年3月至2020年8月中国航天科工集团七三一医院神经内科病区收治的前庭神经炎患者46例，病程均在7 d以内。所有患者在初次就诊时都进行了彻底的神经和耳科评估，包括耳内窥镜检查、听力测量、前庭功能测试(双温实验、视频头脉冲试验)、头核磁(MRI+DWI)。VN的诊断标准[12]如下：(1)急性眩晕发作，伴有恶心，呕吐或姿势不稳；(2)水平自发性眼球震颤方向朝向健侧耳，视频头脉冲试验证实存在前庭功能低下；(3)没有听力损失，耳鸣和任何其他神经系统症状；(4)小脑和脑干的磁共振影像正常。入组时排除下列病史患者：急慢性中耳炎、慢性头晕、近3 m口服维生素D制剂的药物，长期口服激素、感染性及风湿系统疾病。选取同期体检的年龄和性别匹配的健康对照组66例。本研究经中国航天科工集团七三一医院伦理委员会批准。

1.2 方法 记录患者年龄、性别、身高、体重、吸烟史、高血压史、糖尿病史及用药情况。入选者禁食12 h 后，次日清晨采集静脉血15 ml，其中5 ml 用于测定总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、C 反应蛋白(CRP)。5 ml用于测定血常规白细胞数值。另5 ml用于25羟维生素D3的检测，采用电化学发光免疫法，电化学发光全自动免疫分析仪(罗氏诊断公司)。

2 结 果

2.1 前庭神经炎和对照组一般资料比较 两组年龄、性别、高血压史、糖尿病史、吸烟史及体重指数(BMI)比较无明显差异(P>0.05)(见表1)。

表1 前庭神经炎和对照组一般资料比较

2.2 前庭神经炎和对照组临床指标比较 两组TC、TG、LDL-C、白细胞计数比较差异无统计学差意义(P>0.05)，CRP、25-羟维生素D差异有统计学意义(P<0.001)。血清25-羟维生素D水平在VN组明显低于对照组(P<0.001)。血清CRP水平VN组明显高于对照组(P<0.001)(见表2)。

表2 前庭神经炎和对照组各临床指标比较

2.3 二元Logistic回归分析 显示25(OH)D 和CRP均为前庭神经炎发生的独立危险因素(见表3)。

表3 二元Logistic回归分析

3 讨 论

VN是外周前庭性眩晕的第二大常见原因，仅此于良性阵发性体位性眩晕[13]。越来越多的证据表明[14]，在VN的进展和病因学中炎症因子可能是病毒性感染触发的免疫应答结果。我们的研究提示VN患者的CRP水平明显高于健康对照组。CRP是肝脏合成的一种炎性蛋白，在急性炎性反应过程中发挥诸多作用：白细胞介素1 (IL-1)和肿瘤坏死因子α (TNF-α)刺激IL-6的释放，从而触发CRP的产生[15]。细胞因子介质，如IL-6, TNF-α和IL-1，是CRP产生的主要驱动因子，和CRP一起进而参加急性炎症机体免疫的应答[16，17]。CRP是一种戊四烯蛋白并且是天然免疫反应的一部分[18，19]。它与补体激活有关，CRP本身可能增加多种与白细胞在血管内皮的附着和迁移有关的细胞粘附分子的表达[17]。Kassner等[6]研究表明急性VN患者血清C反应蛋白水平显著升高，同时外周血中促炎性CD40+，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，环氧合酶-2(COX-2)及CD38+亦明显升高。Milionis等[8]研究也证实VN患者的CRP、纤维蛋白原均明显高于健康对照组。jiaoFreedman和Loscalzo[5]发现，与对照组相比，VN患者血管系统中有助于血栓形成和炎症变化的CD40+单核细胞和巨噬细胞的百分比显著增加。这些促炎激活可导致前庭器官微血管灌注减少，导致血栓事件增加，并最终导致前庭器官功能丧失。有研究[20]指出与安慰剂相比，早期接受皮质类固醇治疗的VN患者显示出更好的临床预后，而仅使用抗病毒治疗并不能改善预后，也提示VN患者存在急性免疫性炎症反应。MRI成像显示VN患者的前庭神经节增强，提示前庭神经内有炎症过程。2018年韩国的一项[21]研究静注增强造影剂后延迟4h行MRI检查,70%患侧前庭神经可见强化，提示VN的发生与神经急性炎症相关。我们的研究提示VN患者和健康对照组的TC、TG、HDL-CH、LDL-CH水平均无统计学差异，这与既往研究一致[8]，提示VN患者的代谢指标无明显变化。

VitD是一种类固醇激素，主要在皮肤中合成，主要功能是调节骨骼矿物稳态。然而近年来在体外和体内的试验都证实维生素D能调节免疫功能[22，23]，对细胞的炎症表达具有协调作用，下调促炎细胞因子的表达和产生，包括TNF-a、IL-1b、IL-6和IL- 8，上调抗炎细胞因子，如IL- 4、IL-5和IL-10[9，10]。维生素D与受体(VDR)结合产生一种复合物，作为转录因子，调节参与增殖、分化和免疫调节。既往曾有诸多研究报道了维生素D在人类正常前庭功能中的重要作用。2019年的一项随机对照试验[24]对59例已诊断为VN的患者与112名健康人，分别统计两组年龄、性别、体重指数以及吸烟、饮酒率，显示两组无统计学差异，然后进一步比较两组的25-(OH)D的水平，结果显示VN患者血清25-(OH)D水平低于对照组(P<0.05)。表明与健康对照组比较，VN患者的血清25-(OH)D水平显着降低。我们的研究在比较25-(OH)D水平的同时监测CRP的水平显示VN患者25-(OH)D水平显著低于对照组(P<0.05)，而CRP水平明显高于对照组(P<0.05)，二元logistic回归分析显示CRP及25-(OH)D均为VN发生的独立危险因素。由此推测VN可能是一种急性前庭神经炎症反应，而低水平的维生素D抑制适应性免疫系统和炎症功能减弱，包括CRP在内促炎性介质的数量可能增加，触发免疫应答级联反应，进而导致前庭器官的炎性反应，微血管灌注减少，导致神经肿胀，卡压和功能丧失[25]。以往的多项研究表明[26，27]良性阵发性位置性眩晕的发生与维生素D缺乏有关，补充维生素D可以减低良性阵发性位置性眩晕的发生及复发率[28，29]。本研究发现VN患者维生素D水平显著降低，然而VN患者补充维生素D是否会减轻VN的炎症反应及减少VN患者的复发频率，以及补充维生素D的合适剂量尚需大量临床前瞻性研究来证实。

本研究对VN的病因及病理生理机制做了初步探讨，也为VN的治疗及预防提供了一定参考，然而鉴于国内外此方面的研究尚少，本研究样本量小，尚需要在多个中心进行大量样本研究，并对维生素D水平以及包含CRP在内的多种炎症因子进行评估。