HIV感染合并吉兰-巴雷综合征8例临床分析

苗 冉， 李务荣， 梁洪远， 寇 程， 张静林， 丁杜宇， 黄宇明

吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)系一类免疫介导的急性炎性周围神经病。临床特征为急性起病，多在2 w左右达到高峰，表现为多发神经根及周围神经损害，常有脑脊液蛋白-细胞分离现象，多呈单时相自限性病程，静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)和血浆置换治疗有效。其中急性炎性脱髓鞘性多发神经根神经病(acute inflammatory demyelinating polyneuropathies，AIDP)和急性运动轴索性神经病是GBS中最为常见的两个亚型。另外，较少见的GBS亚型包括急性运动感觉轴索性神经病(acute motor-sensory axonal neuropathy，AMSAN)、Miller-Fisher综合征、急性泛自主神经病和急性感觉神经病等[1]。人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency vires，HIV)感染各期均可引起GBS，GBS可以HIV感染的首发症状出现[2]。既往国内关于HIV感染合并GBS的报道较少。现报道8例HIV感染合并GBS的资料，增加临床对于该疾病的认识。

1 对象和方法

1.1 观察对象 收集2013年1月至2020年12月就诊于首都医科大学附属北京地坛医院的HIV感染合并GBS患者8例，其神经系统症状、体征、脑脊液检查、神经电生理符合2019年中国吉兰-巴雷综合征诊断标准[1]。

1.2 方法 回顾性分析8例患者的临床资料。包括临床表现、实验室检查以及神经电生理检查以及影像学检查，治疗及其预后转归。实验室检查包括血常规、生化全项、血套式系列、T细胞计数、HIV-RNA及脑脊液检查(含常规、生化、抗酸染色、墨汁染色、套式系列)。

2 结 果

2.1 一般资料 见表1。

表1 患者一般资料

2.2 实验室检查

2.2.1 血液检查结果 见表2。

表2 血液检查结果

2.2.2 脑脊液检查特点 见表3。8例患者脑脊液压力均正常，6例蛋白增高(74.8～257.5 mg/dl)，2例蛋白正常。6例患者白细胞轻度增高(11～16 cells/μl)，2例患者细胞正常。2例患者脑脊液氯化物降低，8例脑脊液糖正常，抗酸染色及墨汁染色均阴性。1例患者脑脊液宏基因组测序提示EB病毒感染。

表3 患者脑脊液分析

2.3 影像学检查 见表4。

2.4 电生理检查 见表4。

表4 患者神经电生理、影像学、治疗及预后

2.5 治疗及预后 病例2予伐昔洛韦治疗HSV感染。病例4予更昔洛韦、膦甲酸钠治疗EB病毒感染。病例5予阿奇霉素治疗肺炎支原体感染。病例3、4、7、8单独使用IVIG：[0.4 g/(kg·d)×5 d]，病例6联合使用IVIG(用法同前述)及激素(甲泼尼龙500 mg×3 d、240 mg×3 d、120 mg×3 d、60 mg口服，每3 d减4 mg)，病例1联合使用IVIG及血浆置换。病例5首次发病时单独使用IVIG症状部分改善，再次发病时联合使用IVIG及激素治疗(用法用量均同前述)。HAART治疗情况见表4。病例1拔除气管插管，四肢肌力恢复至5-级。病例2拒绝治疗，自动出院。病例3 IVIG治疗5 d后出院，下肢力弱稍改善。病例4四肢力弱基本完全恢复，左侧面瘫部分改善。病例6、7、8完全恢复。

3 讨 论

HIV是一种嗜神经病毒，可以损伤神经系统的各个部位：周围神经、脊髓及大脑。周围神经损伤可发生在HIV感染的各个阶段，且发病率及致残率均较高。约10%～15%的HIV感染者会出现症状性周围神经病，最常见的是远端感觉多神经病变，神经根神经病、进展性多神经根病、多发性单神经炎和自主神经病变等也可出现[3]。

GBS是一种典型的感染后神经病，大多数患者表现为感染后快速进展的肢体瘫痪，多为单相病程，通常无复发，发病率约(0.4～2.5)/10万，约20%～30%患者会出现呼吸衰竭[4]。约2/3的患者在发病前4 w有呼吸道或消化道前驱感染症状，空肠弯曲菌是最为主要的致病菌，在25%～50%的成年患者中出现[4]。其它与GBS相关的致病菌包括巨细胞病毒、EB病毒、甲型流感病毒、肺炎支原体、流感嗜血杆菌[5]、弓形虫、寨卡病毒[6]、戊肝病毒[7]，近期有文献报道COVID-19也可引起GBS[8]。IVIG及血浆置换是目前最主要的治疗手段。

HIV感染合并GBS的报道相对较少，1985年，Mishra[9]首次报道了1例23岁男性同性恋患者出现以双侧面瘫为表现的GBS，从而发现其感染HIV。国内首例报道为2006年[10]。目前认为GBS可以出现在HIV感染各个阶段，并可以HIV感染首发症状出现。病例2 HIV-RNA明显增高，考虑HIV分期为急性感染期。病例5、7既往发现HIV感染分别为2 y及9 y，CD4均高于200 cells/μl，为HIV慢性感染期。病例3、4 CD4小于200cells/μl，为获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)期，我们的报道也支持GBS可发生于HIV感染各个阶段。病例1、6、8患者GBS是以HIV感染的首发症状出现。HIV感染者的GBS症状与普通人群类似[11]。一项来自津巴布韦[12]的研究显示在GBS患者中HIV感染率为55%，而普通人群HIV感染率为4.3%。坦桑尼亚的一项研究[13]也显示30.5%的GBS患者存在HIV感染。目前国内尚无相关发病率的报道。有文献认为HIV感染者GBS相对于普通人群更为容易复发[2]。

普通人群中，GBS患者的脑脊液以典型的蛋白-细胞分离为特征，表现为脑脊液蛋白增高，而细胞数正常，约15%的GBS患者可出现轻度的细胞增高(5～50 cells/μl)。而本文中2例患者脑脊液细胞数正常，6例患者脑脊液细胞数轻度增高，相对于普通人群脑脊液细胞增高更为明显，这与既往文献报道的HIV-GBS患者脑脊液一致[2]，考虑脑脊液细胞数增高为HIV感染所致。病例6与病例7脑脊液未出现蛋白增高，病例6腰穿时间为发病8 d，而脑脊液蛋白增高多在2～4 w，故可以解释。病例7发病3 w行腰椎穿刺检查，蛋白正常，部分GBS患者脑脊液蛋白可正常，不能因脑脊液蛋白正常而除外GBS诊断，而例6、7临床症状典型、IVIG治疗有效，GBS诊断明确。

HIV感染引起GBS的具体机制尚不明确。存在以下假说：(1)H IV感染引起[14]。HIV是一种嗜神经病毒，通过分子模拟机制，机体免疫系统与周围神经成分发生交叉反应，从而引起GBS。(2)HAART药物引起。核苷类逆转录酶抑制剂(nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor，NRTI)司他夫定可引起有症状的、甚至是致命的乳酸酸中毒，从而引起GBS表现，文献[15]显示1例服用司他夫定的HIV患者出现眼动障碍、共济失调、腱反射减低等表现，动脉乳酸水平明显增高(6.5 mmol/L)，住院第11 d死于呼吸衰竭，根据临床及尸体解剖诊断为Miller-Fisher综合征。1例17岁女性使用司他夫定后出现出现四肢力弱及高乳酸血症，腰穿及肌电图诊断为AMSAN[16]。美国食品和药物管理局的一份报告[17]描述了25例NRTI相关乳酸酸中毒并发GBS，其中22例使用了司他夫定。我们的患者未使用上述药物，故可除外HAART药物引起的GBS症状。(3)HAART治疗引起免疫重建炎症综合征(Immune re Constitution Inflammatory Syndrome，IRIS)。一部分HIV患者在接受HAART后出现IRIS，表现为启用抗逆转录病毒治疗后出现的、与原有感染病程反常恶化相关的一系列炎症性疾病。目前已有多篇文献[3，18～20]报道HIV感染患者首次接受HAART治疗后出现IRIS引起GBS，其中最快的1例患者接受HAART治疗后5 d便引起GBS[3]。(4)中断HAART治疗引起。既往有文献[21]报道慢性HIV感染患者在感染控制良好情况下停药引起AIDP。病例7发现HIV感染9 y，规律进行抗病毒治疗，发病前1 m因肝功能异常停用HAART疗法，停药10 d后出现GBS症状，其发病前无前驱感染症状，血清筛查CMV、EB、肺炎支原体、HSV等均阴性，我们考虑其出现GBS表现与停用HAART治疗相关。(5)机会性感染引起。有文献报道[22]在原发性CMV感染中，CMV相关GBS的发病率为0.6‰～2.2‰。该研究纳入了506例GBS患者，发现63例(12.4%)患者存在原发性CMV感染。EB病毒是一种广泛传播的疱疹病毒，90%-95%的成年人为EB病毒血清阳性。EB病毒可引起包括GBS在内的多种神经系统表现[23]。例4患者CD4 196 cells/μl，HIV RNA未检测到，未发现其它致病菌感染，脑脊液宏基因组测序提示EB病毒感染，考虑其GBS可能与EB病毒感染相关。天坛医院[24]对其54例GBS患者的血及脑脊液病毒抗体谱进行分析，发现HSV与GBS发病具有相关性。病例2 HSV Ⅰ型及Ⅱ型IgM阳性，不能完全除外与其GBS发病的相关性。

病例5发病前存在腹泻情况，空肠弯曲菌是GBS最为主要的致病菌，临床主要表现为急性腹泻，引起的GBS多为轴索损伤为主。HIV感染者的弯曲杆菌感染率较高，此类人群可能长期携带弯曲杆菌，可导致肠炎和菌血症反复发作，抗逆转录病毒治疗可降低弯曲杆菌感染风险[25]。我院缺乏对于空肠弯曲菌的常规检测手段，故未检测。

一部分GBS患者发病前具有呼吸道前驱感染病史，肺炎支原体感染是一种常见的呼吸系统致病菌。病例3、5、6均存在近期肺炎支原体感染。国内的一项研究发现在2%的GBS患者中发现近期肺炎支原体感染[5]。国外的一项研究[26]显示肺炎支原体感染相关的GBS患者体内存在一种半乳糖脑甘酯的抗体，命名为GaIC，抗GaIC抗体已被证明可与肺炎支原体抗原发生交叉反应，并可能参与了GBS的发病。

病例5临床存在两次病程，首次发病前存在腹泻情况，2 w后出现肢体无力，病情于第6 w达到高峰，腰穿提示蛋白-细胞分离，首次IVIG治疗后症状进行性加重，再次给予IVIG后患者症状部分改善，于病程8 w出院，考虑为AIDP。病程10 w出现肢体无力加重，联合使用IVIG及激素治疗症状改善。少数GBS患者在接受血浆置换或IVIG后会出现初始改善，但随后再次恶化，这种情况称为治疗相关波动。一项纳入170例GBS患者的研究[27]发现9%的患者出现了治疗相关波动，复发时的病情通常不像治疗前GBS初始进展阶段时那样严重，且没有GBS患者出现2次以上的治疗相关波动。初始诊断为GBS的患者中有2%～5%会发生慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP)的慢性复发性无力。CIDP起病隐匿，症状进展常在8 w(或2 m)以上。但仍有约18%的患者呈急性或亚急性起病，症状进展较快，在4～8 w内即达高峰，且对激素治疗敏感，这部分患者目前仍倾向归类于CIDP，称作急性起病的 CIDP[28]。伴有治疗相关波动的GBS与急性发病的CIDP难以区别。例5症状再次加重时为病程第10 w，IVIG治疗效果欠佳，激素治疗效果更为明显，我们倾向于急性起病的CIDP。

例4及例6均存在梅毒感染情况，神经系统受累需除外神经梅毒，这两例患者腰穿脑脊液TRUST阴性，无神经梅毒特异性表现及体征，不符合神经梅毒诊断标准，可除外神经梅毒引起的神经系统症状。

治疗方面，HIV感染合并GBS的患者，与普通患者类似，以IVIG及血浆置换为主，我们的患者大多恢复良好。关于HAART开始的时间目前存在争议，Sadr[29]认为在开始血浆置换及IVIG治疗前，应考虑选择具有更好血脑屏障通透性的药物进行抗病毒治疗。Sajan[30]认为联合使用IVIG及HAART治疗可获得更好的效果。何坤[31]等也认为IVIG治疗后，尽早开始HAART治疗有助于神经系统症状恢复。张文洛[32]对此解释为IVIG激活了休眠的CD4细胞，激活了潜在感染的细胞，出现了短暂的血浆HIV-RNA数量增加，从而使此时的抗病毒治疗更有效。有文献报道IVIG治疗无效后，开始HAART治疗后12 h内神经功能缺损明显好转[33]。但也有单独使用IVIG未进行HAART治疗患者完全恢复的报道[34]。

综上，我们报道了我院8例HIV感染合并GBS的病例，其中包含了多种可引起GBS的因素，体现了HIV感染合并GBS的复杂性，也增加了病因诊断的难度。

我国HIV感染人数近些年来明显增加，与HIV感染相关的神经系统疾病也逐步增加。对于合并GBS患者，应加强对于HIV的筛查。早期对于HIV感染及时、规范的治疗，患者寿命可以接近正常人群。