重复经颅磁刺激治疗卒中后抑郁的Meta分析

2021-11-06刘杏琳曾庆赵一瑾李荣东陈淑萍詹晓佳邹积华

科教导刊·电子版 2021年27期

刘杏琳曾庆，2 赵一瑾，2 李荣东陈淑萍，2 詹晓佳，2 邹积华，2

（1.南方医科大学珠江医院广东·广州 510280； 2.南方医科大学康复医学院广东·广州 510280）

0 前言

重复经颅磁刺激作为一项非入侵的治疗手段，在许多原因导致的抑郁症状的治疗中显示出其独特的优势。对于抑郁症、双向情感障碍、退伍军人抑郁、脑外伤后抑郁、老年抑郁症等都显示出相对于单一药物治疗，联合治疗更具有优越性，而本文着重研究重复经颅磁在治疗卒中后抑郁的疗效。

卒中后抑郁多发生在脑卒中的恢复期，主要以轻、重度抑郁为主，发病年龄层多集中在30～40和61～70两个年龄段，无配偶和经济情况困难的人群更容易在脑卒中后抑郁。卒中后抑郁具有高发病率（20%～79%）的特点，一定程度上会降低患者的治疗配合程度，延长治疗时间，增加家庭医疗支出负担，影响到患者的预后，降低患者的生存质量。

卒中后抑郁的发病机制主要有以下几个方面：（1）基底节、丘脑等脑区受损导致肾上腺素和5-羟色胺水平变化；（2）抑制性神经递质降低，兴奋性氨基酸和谷氨酸水平上升；（3）脑源性神经营养因子降低及5-羟色胺的恶性循环；（4）脑部供血减少导致脑损伤，进而神经功能受损。（5）目前卒中后抑郁的治疗主要有药物治疗、针刺联合中药治疗、心理治疗、音乐疗法等，主要还是以药物治疗为主。

rTMS在治疗卒中后抑郁方面，我们多采用高频刺激受损部位的脑区，从而增加皮层兴奋性，或使用低频刺激来抑制健侧脑区，从而降低该侧脑区过强的兴奋性，抑或是两种方法联合使用。rTMS在治疗卒中后抑郁方面有着其可行之处，对于其疗效的可信性我们采用了Meta分析的方式进行分析总结。

1 方法

1.1 检索方法

在数据库中检索“SU=重复经颅磁刺激 AND SU=卒中后抑郁”，发表时间为2013年-2020年，文献语种选择中文，筛选出期刊文献后再人工逐一筛选随机对照试验。

1.2 纳入标准

选取合适的随机对照试验设计的研究，纳入标准如下：（1）全文为中文；（2）仅对卒中后抑郁有所限制，但对病例的性别、年龄、文化水平、职业等不设限制；（3）抑郁诱因应是脑卒中，而非抑郁症、双相情感障碍、产后抑郁、帕金森抑郁等；（4）rTMS作为唯一干预措施；（5）评价疗效的量表为汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)、日常生活能力量表(Activity of Daily Living Scale,ADL)、抑郁自评量表（Self-rating depression scale,SDS）、美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale,NIHSS)简易智力状态检查（Mini-mental State Examination，MMSE）、改良Barthel指数评定量表(Modified Barthel Index,MBI)；（6）是随机对照试验设计的研究。

1.3 排除标准

排除标准如下：（1）非中文文献；（2）仅对卒中后抑郁有所限制，但对病例的性别、年龄、文化水平、职业等不设限制；（3）抑郁诱因应是脑卒中，而非抑郁症、双相情感障碍、产后抑郁、帕金森抑郁等；（4）rTMS作为除共同干预因素外的唯一干预措施；（5）评价疗效的使用上述量表；（6）是随机对照试验设计的研究；（7）发表于2013年1月1日-2020年12月31日的文献。

1.4 干预措施

实验组为重复经颅磁刺激联合药物治疗或常规治疗，药物包括米氮平、西酞普兰、度洛西汀、氟西汀等；对照组为仅药物治疗或常规治疗或药物治疗联合假刺激。

1.5 评价指标

主要指标为HAMD和NIHSS，次要指标为抑郁缓解的程度、MBI、ADL、SDS、MMSE。

2 结果

2.1 文献质量评估详情

依据《Cochrane干预措施系统评价手册》进行纳入文献的质量评估，对以下七个部分进行评估：（1）随机序列的产生；（2）分配的隐藏；（3）对患者及实施者使用盲法；（4）对评定者实施盲法；（5）不完整的数据报道；（6）选择性报道数据；（7）其他方面的偏倚。这七项内容分为三个等级，分别是：低风险、不确定风险和高风险。若文献中未描述该部分的内容则默认为不确定风险。在对患者及实施者使用盲法这项文献质量评估中，因为实验中是否使用经颅磁刺激是显而易见的，故而认为研究中对照组采用的干预是仅使用药物治疗或常规治疗是高风险，而采用假刺激干预的研究是低风险。

26篇文献中大多数未说明对评价者使用盲法，只有两篇对此进行了说明，又因为其中23篇文献的对照组采用的是单常规治疗导致其无法对受试者使用盲法为不可抗因素。最终5分及以上的文献有13篇，剩余12篇多数为中等质量的文献，1篇低质量文献选择剔除，最终纳入25篇文献。

2.2 文献搜索结果

文献检索及筛选根据PRISMA流程进行，初步筛选排除156篇，理由如下：（1）非卒中后抑郁的有51篇；（2）非RCT的有39篇；（3）加入了其他干预的有26篇；（4）无关文献24篇；（5）实验组与对照组使用的非同种药物的有14篇；（6）正在进行中的研究有2篇，排除低质量文献后符合要求文献有25篇。

2.3 研究数据的特点

25篇[1-8]RCT文献中有23篇是比较rTMS联合药物治疗对比仅药物治疗或常规治疗，有3篇是比较rTMS联合药物治疗对比假刺激联合药物治疗。每项研究的病例相关详细数据信息如下（表1）。

表1：病例信息

2.4 Meta分析结果

这项荟萃分析总共纳入了25篇关于重复经颅磁刺激对于治疗卒中后抑郁的随机对照实验设计的研究。在不同的疗效评价中，我选择以下七个评价内容作为参考指标，包括 HAMD、NIHSS、MBI、ADL、SDS、MMSE、疗效。

2.4.1 HAMD

在评价HAMD分值影响中，我们合并了18项研究的1699名患者，但由于异质性较高[X2=278.23,p=＜0.00001,I2=86%]，我们选用了REM模型并进行亚组分析（两周、四周、六周、八周）。在亚组分析中，我们剔除导致异质性较高的文献，最终在两周试验中合并九项研究，在四周实验中合并11项研究，在六周试验中合并三项研究，在八周试验中合并四项研究。剔除异质性较高的文献后，采用REM模型得出结果[WMD=-2.47;95%CI(-2.99–-1.96),p＜0.00001]。我们可以认为rTMS在治疗卒中后抑郁时，无论是治疗两周、四周、六周，还是八周，对HAMD分值的降低都具有显著意义。我们可以认为 rTMS确实可以改善卒中后抑郁患者的抑郁状态（图1）。

图 1：HAMD

2.4.2 NIHSS

对NIHSS该项内容采用固定效应回归模型（Fixed effect model,FED）进行亚组分析，分为两周疗程、四周疗程、六周疗程和八周疗程，其中六周为只有一项研究。总结果显示实验组和对照组之间具有同质性[X2=11.85,p=0.46,I2=0%]，两者之间的差异无统计学意义，95%的置信区间完全落在无效直线的左边[WMD=-1.90;95%CI(-2.26–-1.54),p=0.77]。在两周、四周和八周疗程中的四项研究同样具有同质性，分别为[X2=5.20,p=0.16,I2=42%]、[X2=4.06,p=0.54,I2=0%]、[X2=1.45,p=0.23,I2=31%]。这三项亚组分析和汇总后的加权均数差（weighted mean difference，WMD）的置信区间都落在无效直线的左边，表明rTMS在治疗卒中后抑郁中，对于NIHSS分数的降低有着显著的影响（图2）。

图 2：NIHSS

2.4.3 MBI

在该项内容中，合并后的p值小于0.1，选用了随机效应模型（random effect medel,REM），其I2=94%表明纳入的研究具有高异质性，进而选择进行亚组分析。在亚组分析中除第四周的研究数据中等同质性[X2=5.93,p=0.20,I2=33%]，其WMD值为11.41，而95%的置信区间（9.22，13.60）落在无效直线的左边，表明重复经颅磁刺激对于MBI分值的提升在第四周具有显著影响。但从总数据的合并结果来看，合并的异质性较高，我们选择不合并该数据的研究（图3）。

图 3：BMI

2.4.4 ADL

在关于rTMS治疗卒中后抑郁的ADL分值提升方面，我们合并了三项研究的数据。在采用固定效应模型后，结果显示三项研究具有同质性[X2=1.63,p=0.44,I2=0%]，两者之间的差异没有统计学意义，WMD值的95%置信区间未被无效直线划分，并落在其右侧[WMD=2，88;95%CI(0，65–5.10),p=0.01]，我们可以合理认为rTMS在提升卒中后抑郁的ADL能力方面有着显著意义（图4）。

图 4：ADL

2.4.5 SDS

荟萃分析结果显示这三项研究的实验组和对照组数据具有高异质性[X2=32.05,p=＜0.00001,I2=94%]，因此我们选择不合并数据（图5）。

图 5：SDS

2.4.6 MMSE

对于rTMS是否能够提高MMSE分值表现的问题，我们合并了两项相关RCT文献数据，采用FED模型结果显示两项研究具有高度同质性[X2=0.03,p=0.87,I2=0%]，我们有理由对这两项数据进行合并，得到rTMS在治疗卒中后抑郁中对于提升MMSE分值有显著意义的结果[WMD=2.15;95%CI(0.70，3.60),p=0.004]（图6）。

图 6：MMSE

2.4.7 疗效

rTMS治疗卒中后抑郁时对二变量疗效的影响，我们采用了FED模型的Mantel-Hoenszel计算方法计算风险比(risk ratio,RR)，结果显示这九项研究具有同质性 [X2=13.33,p=0.10,I2=40%]，结果显示 [RR=1.27，95%cl=1.18-1.37]我们合并的统计量具有统计学意义。根据结果（p=＜0.00001）可知，rTMS治疗卒中后抑郁对疾病的治愈具有显著影响（图7）。

图 7：疗效

2.5 发表偏倚

为了观察在NIHSS评价中，我们纳入的8项研究均进行了偏倚风险测试。结果表明，所有研究都是均匀垂直分布，不太可能存在发表偏倚。

3 讨论

在本次研究中我们可知重复经颅磁治疗在两周内对HAMD评分的影响变化不大，再第四周、第六周、第八周变化明显。一方面，这可能与心理安慰有关。有一项针对抑郁症患者的大型临床研究，将药物治疗与安慰剂进行比较，结果显示，调整抑郁症症状的变化后，两者之间没有差异，长时间的心理暗示对情绪状态的改变显著，从中我们可知安慰作用在抑郁改善方面有一定的影响。另一方面，严重程度的卒中后抑郁有自杀倾向的患者右侧大脑半球的血流灌注量明显增高，且rTMS对于血流灌注量的降低需要长时间的刺激才能有所改变，这也使得治疗时长足够才能达到治疗效果。但国内医保政策使得病人在医院住院周期时间段，不足以达到有效次数的周次，故而我们建议治疗次数较少的病人不考虑采用常规 rTMS治疗。一方面是因为有效性无法保证，另一方面也会增加患者的治疗金额的负担。George等人[9]的研究表明每天使用120%的运动阈值（10Hz，4秒的持续时间，26秒的间隔）向左侧背外侧前额叶皮质进行持续37.5分钟（每次3000次脉冲）的rTMS治疗3周及以上有显著疗效。

本研究纳入的文献中，有部分提到治疗过程中有相当一部分患者出现头晕、头疼、呕吐、癫痫发作等不良反应，而重复经颅磁刺激每次一般需要40分钟左右。与常规剂量相比，对于急性期或其他需要快速抑制抑郁症状的情况下，我们也可以采用快速刺激的方法。此外，短阵快速脉冲经颅磁刺激（TBS）的刺激模式仅需要不到20分钟，降低了时间成本，减少了患者的不良感受。然而短阵快速脉冲经颅磁刺激（TBS）在治疗抑郁症、双相障碍、卒中后抑郁等心理疾病上的与常规重复经颅磁刺激的对比研究仍不充足，还有待考证。

针对不同频率的rTMS治疗卒中后抑郁，低频刺激治疗卒中后抑郁时，该种治疗方法可以使氨基酸类神经递质的表达达到了平衡，从而使得脑组织恢复，功能表现有所提升，另一方面，低频rTMS治疗可以降低血清IL-1、IL-1、TNF-的含量，进而使卒中后抑郁患者的全身炎症反应减轻，抑郁状态得到改善。在严婷婷[10]等人的研究中，我们可知高频治疗和低频治疗在不同症状改善中各有优势。

目前卒中后抑郁的发生机制尚且不明，一般认为是心理、生物、社会共同作用的结果，药物作用使得脑源性神经营养因子和5-羟色胺恢复平衡，营养损伤的脑组织，减轻大脑损伤，结合药物或rTMS的心理作用，更有利于卒中后抑郁患者的恢复，故而使用联合治疗的方法会更加有效。考虑到抑郁与人的情绪状态密切相关，社会环境对卒中后抑郁患者的心理状态有显著影响，病后生活方式的改变、对疾病的接受、与他人相处方式的改变、思考问题的角度等等都会影响到卒中后抑郁患者的心理状态，故而对于言语状况或表达能力尚好的患者我们建议采用增加药物治疗辅助心理治疗+rTMS的方案。此外，如果能够利用磁共振成像(MRI)确认卒中损伤部分，对主要损伤区域进行头皮表层定位能够更准确地增强损伤部位的兴奋性，抑制对侧兴奋区域，恢复两个大脑半球平衡，精准刺激会更加有效地改善卒中后抑郁患者的抑郁状态。石琴[11]研究表明药物治疗辅助心理治疗对卒中后抑郁的有效率明显比常规治疗效果好，也证实了联合治疗的优势。

总而言之，对于卒中后抑郁的患者，我们可以根据具体情况选择对左侧背外侧前额叶皮质部位进行高频刺激或低频刺激。对于睡眠质量、认知状态不好、程度相对更轻的患者，我们可以选择两周以上的每周5次，每次40分钟的低频刺激配合心理治疗，而对于绝望状态、有自杀倾向的患者我们可以选择药物治疗为主，高频刺激或iTBS模式下刺激20分钟或间隔20分钟多次刺激为辅的治疗手段。

阅读近期该题目的 Meta分析是发表于2019年的两篇荟萃分析，一篇荟萃分析纳入文献仅仅只有3篇，其中一篇还是低质量文献；另一篇荟萃分析的纳入文献时间为2015年1月到2017年10月，而本研究纳入文献数量多，质量为中高等水平，并且多篇为近两年的研究。但本研究尚有很多不足之处需要改进，如下：（1）本文最终纳入了26篇RCT文献，高质量和中等质量文献各一半，这影响了本文最终结果的可靠性，但由于纳入研究数量较多，病例数足够庞大，有理由抵消部分不确定性，仍然需要更多高质量文献进行补充；（2）纳入的文献皆为中文文献，缺少高质量的外文文献，这对结果的客观性造成一定的影响，为使结果更具有可信性，需要再纳入外文文献；（3）对照组采用假刺激的仅有3篇，多数对照组采用的是单常规治疗的方法，增加多数的假刺激研究可以减少因为治疗手段暴露造成的心理因素对研究结果的影响；（4）由于相同作者发表用同一数据发表多次，造成结果可能受一定影响。