消旋山莨菪碱穴位注射干预糖尿病周围神经病变疗效观察

刘 颖，郑晓军，纪春敏，洪冠宇，何志忠

(泉州市中医院，福建 泉州 362000)

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是基于高血糖氧化应激所致的以神经损伤和微循环障碍为特点的糖尿病慢性并发症，其中最常见的类型是远端对称性多发性神经病变(distal symmetric polyneuropathy,DSPN)[1]。DPN临床主要表现为四肢感觉异常、运动障碍和营养障碍，如四肢麻木、刺痛、灼热感或冷感、蚁行感、感觉缺失等，以下肢病变多见，常于夜间及寒冷季节加重[2]，如不及时干预常导致糖尿病足等的发生，是导致截肢的常见病因。研究表明DPN的发生发展与代谢紊乱、微血管病变、神经营养障碍等多种因素有关，治疗方法及临床疗效有限[3]。穴位注射作为中医外治法的常用方法，具有简、便、效、廉、毒副作用小的特点，在治疗DPN方面目前已积累了一定临床经验，已经有不少有关于穴位注射治疗DPN的临床报道[4-5]，弥补了西医在治疗DPN上的短板。笔者在临床上观察到消旋山莨菪碱穴位注射足三里治疗DPN有一定疗效，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 参照《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[6]：有明确的糖尿病病史；诊断糖尿病时或之后出现神经病变；临床症状和体征与DSPN的表现相符；针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉、跟腱反射中任1项异常。

1.2纳入标准 患者自愿受试，签署知情同意书；符合DSPN的诊断标准，以下肢症状为主；年龄30～70岁；多伦多评分(TCSS)>5分。

1.3排除标准 合并其他病变如颈腰椎病变(神经根压迫、椎管狭窄、颈腰椎退行性病变)；其他病因引起的神经病变如脑梗死、格林-巴利综合征；严重动静脉血管病变(静脉栓塞、淋巴管炎等)；肾功能不全引起的代谢毒物对神经的损伤；其他药物尤其是化疗药物引起的神经毒性作用；近1个月内有糖尿病急性并发症如糖尿病酮症酸中毒、糖尿病性高渗昏迷或严重感染、下肢坏疽等；合并其他严重疾病如恶性肿瘤、颅高压、脑出血急性期、严重肝肾功能不全(肝功能指标超过正常值上限的1.5倍、肌酐超过177 μmol/L)等；精神疾病患者或近期使用抗惊厥、抗抑郁等药物者；妊娠或哺乳期妇女；过敏体质或对治疗药物过敏者；合并青光眼、幽门梗阻、肠梗阻、前列腺肥大、反流性食管炎、重症溃疡性结肠炎者。

1.4一般资料 选择2018年9月—2020年12月就诊于泉州市中医院内分泌科病房的DSPN患者110例，随机分成治疗组和对照组各55例。治疗组男27例，女28例；年龄(56.1±12.7)岁；糖尿病病程(10.32±8.2)年；糖化血红蛋白(HbA1c)(8.81±2.0)%。对照组男25例，女30例；年龄(57.8±9.6)岁；糖尿病病程(9.88±6.9)年；HbA1c(8.36±1.17)%。2组患者性别、年龄、病程等资料经统计学比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。本研究已通过泉州市中医院伦理委员会批准([2018]泉中医伦审字第(009)号)。

1.5治疗方法 在整个试验阶段，全部研究对象均接受由本科医护人员提供的一对一糖尿病知识教育及饮食、运动指导，同时参考《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[6]指导调糖、降压、调脂等药物治疗，使血糖、血压、血脂等控制达标。对照组在上述治疗的基础上联合依帕司他片(山东达因海洋生物制药股份有限公司，国药准字H20050893)每次50 mg，每日三餐前口服；硫辛酸注射液(南京新百药业有限公司，国药准字H20093235)0.6 g加入0.9%氯化钠注射液250 mL中避光静脉滴注，每日1次，治疗2周。治疗组在对照组治疗的基础上联合消旋山莨菪碱注射液(杭州民生药业有限公司，国药准字H33021707)双侧足三里穴位注射。足三里取穴定位为小腿前外侧，犊鼻下三寸，距胫骨前一横指，按压有明显酸胀感处。选用1 mL针筒抽取盐酸消旋山莨菪碱注射液10 mg，双侧足三里局部皮肤消毒后，按针灸手法垂直进针，待患者有胀、麻、酸等得气感后进行回抽，回抽无血后进行注射，每侧各注射5 mg，注射完毕迅速出针，取棉签按压针孔1 min，无出血后停止按压，每日1次，治疗2周。

1.6观察指标 记录2组治疗前后临床症状积分、TCSS、胫神经和腓总神经运动传导速度，统计2组临床疗效和不良反应发生情况。临床症状积分表参考2010年《糖尿病周围神经病变中医诊疗规范初稿》[7]制定，主要包括四肢疼痛、四肢发凉、肢软无力、四肢麻木、感觉减退、肌肉萎缩等症状，分为轻、中、重，分别积2，4，6分。TCSS由3部分组成，分别为神经症状评分、神经反射评分及感觉功能检查评分，有相应神经症状积1分，神经反射减退积1分、消失积2分，感觉功能检查消失或减退积1分，总分0～19 分。腓总神经、胫神经运动传导速度采用由上海众仁电子仪器有限公司生产的ZET-100数字心脑肌电图仪检测。

1.7疗效判定标准 参考《中药新药临床研究指导原则》[8]，计量临床症状积分减少率，计算公式(尼莫地平法)为：(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。临床痊愈：肢体麻、凉、痛、痿等症状、体征消失或基本消失，症状积分减少≥90%；显效：肢体麻、凉、痛、痿等症状、体征明显改善，或症状积分减少≥70%；有效：肢体麻、凉、痛、痿等症状、体征均有好转，或症状积分减少≥30%；无效：肢体麻、凉、痛、痿等症状、体征均无明显改善，甚或加重，症状积分减少不足30%。

2 结 果

2.12组治疗前后临床症状积分比较 2组治疗后临床症状积分均较治疗前明显下降(P均<0.05)。治疗后治疗组临床症状积分明显低于较对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组糖尿病周围神经病变患者治疗前后临床症状积分比较分)

2.22组治疗前后TCSS比较 治疗后2组TCSS均较治疗前明显下降(P均<0.05)。治疗后治疗组TCSS明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组糖尿病周围神经病变患者治疗前后TCSS比较分)

2.32组治疗前后腓总神经运动传导速度比较 2组治疗后腓总神经运动传导速度均较治疗前明显加快(P均<0.05)。而治疗后2组双侧腓总神经运动传导速度比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

表3 2组糖尿病周围神经病变患者治疗前后腓总神经运动传导速度比较

2.42组治疗前后胫神经运动传导速度比较 治疗后2组双侧胫神经运动传导速度均较治疗前明显加快(P均<0.05)。但治疗后2组胫神经运动传导速度比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表4。

表4 2组糖尿病周围神经病变患者治疗前后胫神经运动传导速度比较

2.52组疗效比较 治疗后，治疗组总有效率为81.8%，显著高于对照组的67.3%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组糖尿病周围神经病变患者治疗2周后疗效比较 例(%)

2.62组不良反应比较 治疗组出现口干症状5例，排尿困难4例，停药后症状缓解，不良反应发生率为16.3%，对照组未见明显不良反应。2组治疗前后的肝肾功能均正常。

3 讨 论

目前研究表明DPN的发病机制与糖代谢紊乱所致血管内皮功能损伤、神经营养因子缺乏、多元醇通路激活、氧化应激反应、糖基化终末产物增加、炎症反应、神经纤维及神经元变性等有关[9]。其中糖代谢紊乱引起血管内皮功能受损、微循环障碍，导致神经纤维及神经元变性坏死、神经纤维数量减少等[10]。针对DPN的发病机制，临床在控制血糖的基础上，多采用抗氧化剂、醛糖还原酶抑制剂、神经营养药物、改善微循环药物等如α-硫辛酸、依帕司他、甲钴胺等治疗[11]。针对DPN发病机制的治疗虽已取得一定的临床疗效，但仍不尽如人意，积极探寻其他更为安全有效的治疗方法迫在眉睫。

山莨菪碱是由茄科植物唐古特山莨菪根中提取的生物碱，消旋山莨菪碱由人工合成，研究证实其具有增强微血管自律运动，舒张微动脉，减少红细胞聚集，降低血液黏稠度，加快血流速度，减少微血栓形成的作用[12]，具有改善微循环的效果。已有学者将山莨菪碱运用于DPN的治疗中。杨滔等[13]通过比较高剂量山莨菪碱(30 mg/d)和传统剂量前列腺素E1治疗DPN的临床疗效，结果显示二者均可显著改善DPN患者的临床症状和体征，增加运动神经传导速度和感觉神经传导速度，两者的疗效无显著差异。但高剂量山莨菪碱治疗组中有60%的患者出现口干、面部潮红、视物模糊、心率增快和排尿困难等不良反应。李进等[14]的研究显示静脉滴注大剂量山莨菪碱(50 mg/d)明显优于常规剂量治疗 DPN的疗效，但同样在用药过程中患者均出现不同程度的口干、面色潮红、心率增快、排尿困难等不良反应。罗妮娅等[15]通过观察小剂量山莨菪碱(5 mg/d)联合川芎嗪注射液治疗DPN的疗效及安全性，发现小剂量山莨菪碱联合川芎嗪注射液治疗DPN可显著降低TCSS、超敏CRP，提高腓总神经、胫神经运动传导速度以及正中神经、腓肠神经感觉传导速度，但不良反应发生率仍达到63.3%，因此限制了山莨菪碱在临床中的运用。

穴位注射是一种在特定穴位注射药物的治疗方法，其理论基础主要源于整体观念、经络学说和腧穴的独特生理功能。通过特定穴位对药物的直接吸收作用以及针刺对穴位的刺激激发经气的作用以达到治疗目的[16]。因此，在特定的穴位注射特定的药物能更有效更迅速地使药物在相应的组织器官产生相应作用，发挥单相或双相调节作用[17]。鲁佳等[18]研究显示甲钴胺穴位注射与电针2种治疗方法均能明显提高DPN模型大鼠的神经传导速度，对运动神经传导速度的改善作用两者无明显差异，但在提高感觉神经传导速度方面穴位注射疗法较电针法更优；同时电针和穴位注射疗法均能有效提高DPN模型大鼠神经生长因子(NGF)及其受体TrkA的表达水平，从而发挥良好的促神经生长作用，但比较之下穴位注射组较电针治疗组明显提高NGF及TrkA 表达的提升幅度。杨启军[19]则比较了甲钴胺穴位注射和肌肉注射这2种给药途径治疗DPN的临床疗效，结果显示甲钴胺穴位注射对改善Michigan糖尿病神经病变评分、腓肠神经感觉神经传导速度效果优于甲钴胺肌肉注射，但对腓总神经运动传导速度的改善无明显差异。由此可见，作为一种中医的特色疗法，穴位注射疗法相较于其他治疗方法，能够使得药物对穴位进行不断刺激，既发挥了针刺产生的即刻效应，又有药物作用的后续效应，发挥药物和穴位的双重功效，有效改善DPN的临床症状、提高神经传导速度。

祖国医学关于DPN的病因病机的讨论仍百家争鸣。近年来多数医家认为本虚标实为DPN的主要病机，本虚为气血阴阳亏虚，标实为瘀血、痰浊、寒邪等痹阻肢体脉络，贯穿DPN发生、发展始终的病理产物为瘀血[20-21]。结合其病机特点，活血化瘀是本病的重要治则之一。阳明经乃多气多血之经，DPN的发病部位与其在下肢循行的途径大致相符，同时足三里穴作为足阳明胃经合穴、胃的下合穴，刺激足三里可益气通络、活血化瘀[22]，是治疗DPN的主要穴位。邱学梅等[23]通过统计分析针灸治疗DPN的取穴与组方规律发现，不论是单穴处方或者多穴处方，足三里都是使用频次最高的穴位，可能与它分布于DPN受累部位支配的神经节段支配区有关。因此本研究选用足三里作为注射选穴，通过发挥足三里穴益气通络、活血化瘀以及消旋山莨菪碱改善微循环的作用，将药物的作用放大以达到治疗目的。

本研究结果表明,治疗组较对照组总有效率显著提高，治疗后临床症状积分、TCSS评分均显著低于对照组，治疗后2组胫神经及腓总神经运动神经传导速度均较治疗前加快，且不良反应发生率较低，提示消旋山莨菪碱足三里穴位注射干预DPN可有效改善患者的临床症状，且不良反应较少，发挥了中医穴位注射的优势，弥补因静脉使用山莨菪碱带来的高不良反应发生率的缺陷，且操作简单方便，适合在临床尤其是基层医院推广运用。但治疗后治疗组胫神经及腓总神经运动神经传导速度与对照组比较无明显差异，可能与本研究观察时间短、样本量小、药物剂量小有关，且本研究纳入的研究对象糖尿病病程较长、血糖控制不佳，神经损伤程度较重，可能短时间给药尚未能更好地修复运动神经损伤，因此在未来可扩大样本量、延长治疗时间，对患者的病程、年龄、血糖等进行分层分析，进一步观察消旋山莨菪碱对DPN下肢运动神经传导速度的作用。本研究未观察治疗前后下肢感觉神经传导速度变化，未来可进一步观察消旋山莨菪碱穴位注射对DPN患者临床症状的改善是否与下肢感觉神经传导速度变化有关。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。