丁苯酞联合依达拉奉治疗老年血管性痴呆的临床分析
2021-11-04徐晓今李岩松李东文王静
徐晓今,李岩松,李东文,王静
北部战区空军医院神经内科,辽宁沈阳110042
血管性痴呆(vascular dementia,VD)是由脑血管相关疾病导致的急性或慢性认知功能衰退,通常会出现慢性不可逆的认知下降,多发于老年人[1]。目前,VD 已成为老年人继心血管病、脑血管病和癌症之后的“第四杀手”[2]。随着人口老龄化的到来,老年VD的发病率呈现逐年递增的趋势,严重增加了国家经济负担。目前,临床普遍以抗VD 类西药治疗为主,治疗的主要目的是抑制自由基生成和快速清除自由基,以控制VD 患者脑部进一步损伤[3]。依达拉奉作为1种新型的脑保护剂,可抑制脂质过氧化,清除自由基,从而减轻对脑部神经系统的损伤[4-5]。但由于老年VD是一种慢性进行性损伤过程,单一药物治疗周期较长,往往对患者产生较强的药物不良反应,且极易产生耐药性,导致治疗效果不理想。因此,临床普遍采用多药联合治疗,以最大程度提高治疗效果。丁苯酞是1种全新的化学药物,能清除氧自由基,提高抗氧化酶活性,作用于脑缺血的许多病理环节[6-7]。本研究旨在探究丁苯酞联合依达拉奉治疗老年VD 的效果,为治疗老年VD 提供方法。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2019年6月—2020年4月于北部战区空军医院接受治疗的例老年VD 患者126 例,依据随机数字表法分为观察组(n=63)和对照组(n=63)。126 例患者中男性69 例,女性57 例,年龄61~76 岁,平均年龄(69.2±3.3)岁。对照组男性34 例,女性29例;年龄63~76 岁,平均年龄(69.8±3.2)岁;病程为2~10年,平均(6.69±1.86)年;痴呆程度:轻度35 例,中度28 例。观察组男性35 例,女性28 例;年龄61~75 岁,平均年龄(68.1±3.5)岁;病程为4~12年,平均(8.89±1.59)年;痴呆程度:轻度36 例,中度27 例。2 组一般资料差异均无统计学意义(>0.05),具有可比性。
1.2 纳入和排除标准 纳入标准:(1)依据《中国痴呆与认知功能障碍诊治指南》[8]诊断标准,经脑部CT、MRI 检查确诊为老年VD;(2)年龄>60 岁;(3)病情稳定,无重大肿瘤疾病者;(4)患者及家属知悉本研究目的,签署知情同意书。符合以上全部标准的病例纳入本研究。排除标准:(1)严重心、肝和肾功能障碍者;(2)对丁苯酞和依达拉奉药物过敏者;(3)严重心脑血管疾病者;(4)伴有其他精神类疾病者;(5)无法配合治疗者。具备以上任意1 项标准的病例不纳入本研究。
1.3 治疗方法 2 组患者入院后均给予降压、降糖、脱水、调脂、抗血小板等常规治疗,在此基础上给予对照组患者依达拉奉(南京长澳制药有限公司,国药准字H20110010,规格:30 mg/支)治疗,取30 mg 依达拉奉加入100 mL 生理盐水,混合均匀后进行静脉滴注,1 次/d。观察组在对照组患者治疗方案的基础上加用丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司,国药准字H20050299,规格:0.1 g×24 粒),0.2 g/次,3 次/d。2 组均连续治疗10 周。
1.4 观察指标与方法(1)氧化应激指标检测:于治疗前后取患者清晨空腹静脉血约5 mL,以2 500 r/min离心10 min 后取上清液置于-20℃冰箱中保存备用。采用酶联免疫吸附(Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)[9]方法测定患者血清中超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)、过氧化氢酶(Catalase,CAT)与丙二醛(Malondialdehyde,MDA)水平。(2)血管内皮功能指标检测:于治疗前后取患者清晨空腹静脉血约5 mL,离心分离后取上清液置于-20℃冰箱中保存备用,以ELISA 法测定患者血清血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF),并采用放射免疫比浊法检测患者血清内皮素-1(Endothelin-1,ET-1)和一氧化氮(Nitric oxide,NO)水平。(3)痴呆程度和日常生活活动能力评估:采用痴呆程度量表(Clinical Dementia Rating,CDR)[10]评估患者痴呆程度,该量表采用等级计分法从6 个方面进行评分,0 分为正常,0.5 分为可疑,1 分为轻度,2 分为中度,3 分为重度,共18 分,分值与患者痴呆程度成正比;采用日常生活能力量表(Activity of daily living scale,ADL)[11]对患者日常生活能力进行评估,该量表包含10 个条目,每个条目最高10 分,共100分,分数越高,则患者日常生活能力越好。(4)不良反应:治疗过程中仔细观察并记录患者出现的不良事件情况,包括头晕、恶心、呕吐、皮疹等。(5)疗效评估:治疗结束后采用简易智力状态检查(Minimum mental state examination,MMSE)量表[12]对所有患者进行评分以判定疗效,MMSE 评分提高>5 分,症状完全消失,智力、认知水平基本恢复为显效;MMSE评分增加1~4分,症状有所改善,智力、认知水平有所提高为有效;MMSE 评分无变化甚至降低,症状并未改善或有加重迹象为无效。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。
1.5 统计学分析 采取SPSS22.0 对数据进行处理分析。计量资料均经正态性检验与方差齐性检验,符合正态分布的计量资料以均数±标准差(±s)表示,组间比较行独立样本t 检验,组内比较行配对样本t 检验。计数资料以例数和百分率表示,采用2检验。<0.05 表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 2 组患者治疗前后血清氧化应激指标值比较 治疗前,2 组血清SOD、CAT 和MDA 水平比较,差异无统计学意义(>0.05);治疗后,2 组血清SOD 和CAT水平均明显高于同组治疗前,MDA 水平均低于同组治疗前,且观察组血清SOD 和CAT 水平明显高于对照组,MDA 水平显著低于对照组,差异均有统计学意义(<0.05)。见表1。
表1 2 组患者治疗前后血清氧化应激指标值比较(±s)
表1 2 组患者治疗前后血清氧化应激指标值比较(±s)
注:与同组治疗前比较,*<0.05;与对照组治疗后比较,△<0.05
组别 SOD(U/L)治疗前 治疗后MDA(mmol/L)治疗前 治疗后对照组(n=63)观察组(n=63)CAT(nU/mL)治疗前 治疗后63.22±7.89 62.89±6.87 71.56±7.23*77.65±7.41*△58.59±4.42 58.06±4.35 63.22±4.59*77.01±4.16*△5.21±1.02 4.98±1.23 4.29±1.14*3.51±0.74*△
2.2 2 组患者治疗前后血清血管内皮功能指标值比较治疗前,2 组ET-1、NO 和VEGF 水平差异均无统计学意义(>0.05);治疗后,2 组ET-1 水平均显著低于同组治疗前,NO 和VEGF 水平均明显高于同组治疗前,且观察组ET-1 水平较对照更低,NO 和VEGF水平较对照组更高,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。
表2 2 组患者治疗前后血清血管内皮功能指标值比较(±s)
表2 2 组患者治疗前后血清血管内皮功能指标值比较(±s)
注:与同组治疗前比较,*<0.05;与对照组治疗后比较,△<0.05
组别 ET-1(ng/L)治疗前 治疗后VEGF(pg/mL)治疗前 治疗后对照组(n=63)观察组(n=63)NO( mol/L)治疗前 治疗后83.39±7.72 82.36±7.69 78.71±6.43*71.51±6.36*△55.75±9.22 56.86±9.18 68.58±9.56*76.31±10.18*△17.49±0.43 17.13±0.41 20.13±0.59*25.65±0.68*△
2.3 2 组患者治疗前后CDR 和ADL 评分比较治疗前,2 组CDR 和ADL 评分差异均无统计学意义(>0.05);治疗后,2 组CDR 评分均低于同组治疗前,ADL 评分均显著高于同组治疗前,且观察组的CDR 评分较对照组明显更低,而ADL 评分较对照组明显更高,差异均有统计学意义(<0.05)。见表3。
表3 2 组患者治疗前后的CDR 和ADL 评分比较(±s,分)
表3 2 组患者治疗前后的CDR 和ADL 评分比较(±s,分)
注:与同组治疗前比较,*<0.05;与对照组治疗后比较,△<0.05
组别 CDR 评分治疗前 治疗后ADL 评分治疗前 治疗后对照组(n=63)观察组(n=63)11.39±2.72 12.36±3.39 8.71±1.43*6.51±1.36*△49.75±8.22 48.86±8.18 59.58±9.36*71.31±10.48*△
2.4 2 组患者不良反应情况比较 观察组患者的不良反应发生率(9.52%)低于对照组(14.28%),但差异无统计学意义(>0.05)。见表4。
表4 2 组患者的不良反应情况比较[例(%)]
2 组临床疗效比较 观察组患者的治疗总有效率明显高于对照组(88.89% 74.60%,<0.05)。见表5。
表5 2 组患者的临床疗效比较[例(%)]
3 讨论
老年VD 是老年人脑部功能失调的一种表现,以智力衰退、行为及人格变化为主要特征[13]。目前对于老年VD 的发病机制尚未完全明了,通过各种研究,认为老年VD 发病机制与脑梗死、脑出血、小血管病变及缺血缺氧性脑病等引发的神经元受损、氧化应激、炎症反应等密切相关[14-15]。目前临床主要以神经保护类药物治疗为主,依达拉奉和丁苯酞是临床常用药。依达拉奉能够消除缺血后细胞内产生的自由基,起保护脑血管的作用,对脑部缺血缺氧损伤有一定的作用[16];丁苯酞成分主要是消旋-3-正丁基苯酞,其具有较强的抗脑缺血、抑制炎症反应,促进脑能量代谢和改善脑缺血微循环等作用[17]。叶惠芳等[18]研究组研究发现,丁苯酞能够改善VD 患者的神经功能,但与其他药物联合使用效果更佳。许海宁等[5]研究表明依达拉奉可以改善血管性痴呆患者的脑血流。基于此,本研究对老年VD患者采用依达拉奉和丁苯酞联合用药方案,并观察其治疗效果。
近年来,大量研究事实表明,自由基代谢失衡引起的氧化应激损伤与老年VD等神经退行性疾病相关。SOD 过量分泌会攻击细胞膜脂质发生氧化反应,产生MDA 等毒性物质,造成DNA、蛋白质等大分子过氧化状态,出现神经细胞凋亡和缺失,进而导致神经或记忆障碍,最终加重老年VD 患者损害[12]。SOD 能够清除自由基,MDA 能够判断自由生成状态和脂质过氧化状态,CAT 可以反映神经细胞清除自由基能力的高低[19]。ET-1 是血管内皮细胞分泌的血管收缩因子,NO 是血管内皮细胞分泌的血管舒张因子,ET-1和NO 水平变化可反映血管内皮功能变化[20];VEGF能够促进血管新生,在神经保护方面发挥着重要的作用[22]。本研究结果表明,治疗后观察组SOD、CAT、NO 和VEGF 水平均明显高于对照组,MDA 和ET-1水平均明显低于对照组,提示丁苯酞联合依达拉奉治疗能明显改善VD患者氧化应激反应和血管内皮功能。分析其原因,依达拉奉能够快速清除自由基,改善血脑代谢,进而降低氧化应激反应;丁苯酞一方面能够抑制炎症反应,促进脑部能量代谢从而改善脑部缺血微循环,另一方面可以减少血管内皮细胞线粒体活性氧的生成,进而起到改善氧化应激反应和血管内皮功能的作用。另外,研究结果显示,治疗后观察组CDR评分显著低于对照组,ADL 评分显著高于对照组,提示丁苯酞联合依达拉奉治疗对老年VD 患者的痴呆状况和日常生活能力有明显改善效果。原因在于丁苯酞和依达拉奉的强效自由基清除能力,能够改善脑部缺血状态,从而对脑部神经起到保护作用,有助于患者认知功能恢复。研究结果还发现,观察组治疗总有效率明显高于对照组,但2 组不良反应发生率比较差异未见统计学意义,表明丁苯酞联合依达拉奉治疗老年VD 疗效较单一使用依达拉奉治疗显著,且并未增加不良反应发生率。
综上所述,丁苯酞联合依达拉奉对老年VD 患者疗效更加显著,且安全性较高,能降低患者氧化应激反应,改善患者血管内皮功能,值得临床应用。然而,本研究为单中心研究,纳入患者有限,所以今后还需进一步扩大样本量,并从各血清细胞因子角度研究其与VD 的关系,以期为临床治疗老年VD 提供依据。