输血急性不良反应1例

李充沛，郑祥德，兰清，田川

(达州市中心医院重症医学科，四川 达州 635000)

0 引言

重症医学科患者往往存在多个系统，多个脏器的功能障碍，血液相关检查也常提示多个指标异常；面对贫血、血小板减少、凝血功能紊乱等，输入血液制品往往是最快速有效的方案之一。然而由于血液的复杂性、多样性和输血的潜在危险性导致输血传播性疾病和输血不良反应时常发生。我国的一项针对三甲医院输血不良反应的调查显示：输注血液制品输血不良反应总发生率为0.58%[1]，与国外同类研究报告的发生率相近[2-4]。形式严峻，输血安全已成为全球共同关注的焦点。本文就1例颅内肿瘤术后患者输血发生急性不良反应的诊治过程进行回顾性分析，以引起临床工作者的重视，对输血不良反应早发现，早诊断，及时合理处理。

1 病历简介

发病经过：患者，中年女性，45岁，因“跌倒后头痛1+天”入院，行头颅磁共振发现脑膜瘤。入院后行颅内占位病变切除术，术后送ICU监护治疗。术后血常规、血生化未见异常，凝血功能有异常，给予输入血浆对症，A型RHD (+)血浆400mL。输入血浆后1.5h出现呼吸窘迫，双肺可闻及大量散在湿性啰音，气道涌出大量淡黄色水样痰液，同时伴有四肢厥冷。临床表现：T 36.0℃，R 30次/分，SPO289%，氧合 指 数41mmHg；血 气 分 析：PH：7.308，PCO2：45.5mmHg，PO2：41mmHg，BE：-4mmol/L。给 予 有 创 血 压 监 测，BP 72/60mmHg，HR 123次/分，CVP为5cmH2O。胸 片 提 示：双肺散在斑片浸润影。病情加重后查血主要发现：WBC：43.8×109/L，CREA 91.7μmol/L，LAC 15.72mmol/L，BNP 320pg/mL。处理措施：给予气管插管接呼吸机支持呼吸(小潮气量高PEEP)，血管活性药物支持血压，利尿强心，补充人血白蛋白，乌司他丁抗炎，静脉使用甲强龙等对症抢救治疗措施。经历4h处理，液体输入180mL，尿量1230mL，气道分泌物约130mL (淡黄色水样痰液)。临床困惑：液体负平衡策略患者病情并未好转，氧合指数无改善，血压持续下降，血乳酸进行性升高。治疗调整：分析讨论后给予扩容补液，液体正平衡后，患者血压较前好转，LAC降至7.09mmol/L，CVP升至15cmH2O；床旁心脏彩超提示：左室舒张功能减低，下腔静脉直径14mm。新的情况：循环似乎有所好转，但患者仍呼吸窘迫，氧合指数无改善，双肺大量散在湿性啰音，气道分泌物仍源源不断，血肌酐升高CREA 236μmol/L，尿量进行性减少，出现肝功能损害ALT 122U/L，血小板下降 64×109/L，凝血功能紊乱。患者病情无实质性改善，脏器衰竭进行性加重。与患者家属沟通拟行CRRT治疗，PICCO监测，家属考虑经济难以承受选择自动出院；电话回访家属被告知患者回家途中死亡。

2 分析讨论

该患者既往无心肺基础病史，此次手术术后生命体征平稳，未诉头痛，无烦躁不安，无恶心呕吐，颅骨骨窗区皮瓣张力不高，神经系统查体无阳性体征，不支持神经源性肺水肿。除凝血功能外各项查血指标无明显异常，病情加重发生在输血浆后1.5h，因此高度怀疑输血急性不良反应发生。目前有关输血不良反应的分类较多，国内外尚无统一标准，我国的《临床输血反应分类与分级》尚在立项阶段[5]。该患者输血急性不良反应可参考《临床输血学检验(第 3 版) (卫生部“十二五”规划教材)。输血急性不良反应分为免疫反应和非免疫反应。免疫反应分为：发热反应、过敏反应、溶血反应、TRALI、白细胞输注无效、血小板输注无效；非免疫反应分为：细菌污染、TACO、空气栓塞、低体温、出血倾向、枸橼酸中毒、电解质紊乱、非免疫性溶血、肺微血管栓塞。

病情加重主要表现：回顾病情演变发现：发生输血不良反应属于急性反应，且患者无心衰，无发热，无皮疹，无尿液异常，综合考虑高度怀疑TRALI或者TACO。美国FDA的一项调查研究发现在输血不良反应导致的死亡中，TRALI和TACO占到了62%[6]。该患者病情变化后CVP，BNP，心脏超声等均未提示循环过负荷(TACO)表现，且早期限液，利尿患者临床反应极差，病情持续恶化，因此考虑TRALI。输血相关性急性肺损伤(transfusion-related acute lung in-jury，TRALI)是指在输血过程中或输血后6h内发生急性呼吸窘迫综合征，以急性缺氧和非心源性肺水肿为主要特点。

注：①输血浆前肺部正常；②输血浆后双肺，散在斑片浸润影；③④纤支镜吸出大量淡黄色水样痰液。

部分临床医生和研究者对输血不良反应的种类、原因及预防处理的认识程度较低[7]，且TRALI的诊断为排它性诊断，一旦发生TRALI往往容易漏诊，误诊，丧失最佳救治时间。所以临床医师很有必要对TRALI的诊断，临床表现，发病机制，临床治疗，防控策略进行深入学习。

TRALI最早由Popovsky在1983年提出，美国国家心肺血液研究所专家组将TRALI定义为：在输血过程中或输血后6h内发生急性呼吸窘迫综合征，以急性缺氧和非心源性肺水肿为主要特点，其临床表现及治疗手段与其它原因所致的急性呼吸窘迫综合征基本相同，但发病机制、预后及致死率等却大相径庭。其临床特点包括：①肺动脉压≤18mmHg，或者无左房压升高的临床证据；②胸部X线正位片可见双侧肺浸润；③PaO2与吸人氧浓度(FiO2)比值(PaO2/FiO2)≤300mmHg，或者SaO2≤90%；④症状发生在输注血或血制品期间或输注血或血制品之后的6 h内。

2003 年加拿大共识会议制定的诊断标准[8]如下：①a.急性发作；b.低氧血症(PaO2/FiO2<300)，或其他临床条件下SaO2<90%；c.胸部 X 线检查提示双侧肺浸润；d.没有循环超负荷的证据。②输血前没有急性肺损伤。③在输血期间或输血后6h内发生。④与其他急性肺损伤危险因素没有时间关系，如误吸、肺炎、有毒物质吸入、肺挫伤、溺水、严重脓毒症、休克、多发伤、烧伤、急性胰腺炎、体外循环或药物过量等。

但是TRALI的临床特征是非典型的，它需要排除性诊断，由此提出“疑似 TRALI”(possible TRALI)[9]这一诊断，即满足急性肺损伤(ALI)诊断标准、输血前无 ALI、输血过程中或输血后6h内出现ALI，有其他可导致ALI的危险因素并与ALI的发病存在时间关系。

在目前研究现状下，对于TRALI的诊断尚无特异性实验室检测方法和“金标准”也只能依赖于病史采集、临床表现与体征、相关的物理检查和血气分析以及自身的临床经验等，进行排除性诊断。因此，提高临床对TRALI的重视程度，熟悉其临床症状，是及时实施有效救治、降低TRALI发生率的有效途径。

目前关于TRALI的病理生理机制多认为是免疫介导的病理过程，较为公认的学说是 “抗原-抗体反应学说”和“生物调节剂学说”。抗原-抗体反应学说的核心内容是供血者和接受输血者血浆中相互有抗原、抗体存在，由此引发抗原-抗体反应并形成免疫复合物，激活补体，使中性粒细胞向肺组织聚集并释放出各种酶和细胞因子，如 TNF-α、过氧化物酶等，导致肺毛细血管内皮的损伤、通透性增加，最终导致肺水肿[10]。这是由于供血者血液成分中含抗人类白细胞抗原(humanleucocyte antigen，HLA)一Ⅰ及一Ⅱ抗体，以及抗人类中性粒细胞抗原(human neutrophil antigen，HNA)抗体，可与受血者的中性粒细胞和(或)内皮细胞发生同种免疫反应，进而导致TRALI[11]。然而有研究发现输入含特异性白细胞抗体的血液成分后，只有少数受血者发生TRALI，大多数受血者并未发生TRALI[12-13]。有些患者输入不含HLA或HNA抗体的血液成分，也可发生TRALI。这类TRALI称为非免疫性TRALI或非抗体依赖性TRALI[12-13]。于是有人提出生物调节剂，即血液存储过程中积聚的可溶性因子，如生物活性脂质、CD40配体及各种细胞因子等，均可激活中性粒细胞，导致非免疫性TRALI或非抗体依赖性TRALI的发生。上述2种学说中，任何一种都不足以解释所有TRALI的发生机制。对于TRALI的发病过程，目前有人提出“二次打击”学说。第1次打击如手术、感染、创伤、大量输血等，刺激血管内皮细胞活化，释放细胞因子和表达黏附分子，吸引并黏附中性粒细胞。第2次打击输入了含有生物活性成分的血液制品，激活了活化的中性粒细胞，导致氧自由基和蛋白酶释放，损伤内皮细胞及肺泡上皮细胞，肺毛细血管通透性增加，造成肺水肿。但这个学说却无法解释非危重患者所发生的TRALI。因此，有学者提出一个补充机制，称为“阈值模型”学说[14]，目的是融合抗体介导的TRALI与TRALI的“二次打击”学说。该阈值模型分为两类，低阈值：含白细胞抗体滴度较低的血液制品输入危重患者，即可能发生TRALI；高阈值：相同血液制品输人携带同源抗原的疾病严重程度较轻的受血者后，却无TRALI发生。不管基于何种发病机制，目前的实验室检查是难以确定的。

由于TRALI的诊断是排除性的，临床上需要与循环容量过负荷，心源性肺水肿，过敏反应，污染所致败血症等相互鉴别。而较难鉴别，同时发病率也比较高的是TRALI和TACO，因此二者的鉴别尤为重要。TACO常发生于老弱病残、心肺功能不全患者，输血量过多，特别是血浆或全血输入过多所致，循环超负荷常于输血数分钟至数小时内发生，表现为呼吸窘迫，伴有呼吸急促、发绀。通常伴有心动过速，血压升高和中心静脉压升高。二者的区别如表1[15]。

表1

TRALI的正确诊断是合理有效治疗的第一步，鉴于目前的诊治水平只能依赖于病史采集、临床表现与体征、相关的物理检查和血气分析以及自身的临床经验等进行排除性诊断。一旦锁定TRALI，应立即停止输血、加强保护各器官功能并给予对症支持治疗。TRALI往往出现低氧，常为首发症状；其治疗措施可遵循ARDS的治疗策略，一旦出现难以纠正的低氧即给予呼吸机支持呼吸，采取小潮气量加高平台压策略，纠正低氧，保护肺组织。然而严重的TRALI往往又合并循环衰竭，多个脏器受损，有时候甚至是TRALI与TACO合并存在，这就对系统，脏器功能监测，治疗策略调整提出了很高的要求。这例患者早期输血浆发生了TRALI，无循环容量过负荷临床表现，限液策略下病情加重，后期通过扩容补液循环衰竭有所好转，但持续低氧难以纠正，我们试图俯卧位通气，但循环极不稳定。患者陆续出现多器官功能衰竭，包括心力衰竭，呼吸衰竭，肾衰竭，肝衰竭等。回顾病例总结发现在治疗的过程中出现了相互矛盾的情况：扩容有利循环却加重低氧，限液有利氧合但加重休克。若一旦判定严重的TRALI，常规循环监测手段有限，应尽早给予PICCO监测，CRRT治疗，既可实时监测循环、血管外肺水，又可清除炎性介质、调节容量、脏器支持，从而达到较精准的滴定式治疗。但是一味对症支持治疗有时难以逆转病情，即使患者最后存活，但ICU住院时间明显延长，中途病情易反复，而且这种对症支持治疗方案难以重复。

因此鉴于治疗上的困难，针对TRALI的防控显得尤为重要。英国，德国，美国先后采取了TRALI的预防控制策略。由采供血机构负责调查输血不良反应，并实施相应策略，其中包括：避免采集有多次妊娠史女性献血者的血浆或血浆含量高的血液制品，即使需采集，也应于采集前进行血液HLA抗体筛查。目前英国、荷兰、美国等多个国家已经实施血浆含量高的血液制品应主要来源于男性献血者，对采集有妊娠史女性献血者血液时，应筛查血液HLA抗体，以达到预防、控制TRALI的目的。目前，我国输血不良反应监测体系尚不完善，仍未建立血液预警系统[16]。在我国，TRALI仍为被严重低估的输血不良反应，应引起临床高度重视。